ROS1突变肺癌：表型转换与耐药性之间的联系

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，ROS1融合基因突变是一个重要的分子亚型，它在肺癌中的发生频率约为1-2%。ROS1融合基因阳性的患者对ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗反应良好，但随着治疗的进行，耐药性问题逐渐显现，严重影响了患者的预后。本文旨在探讨ROS1突变肺癌的耐药机制，特别是表型转换与耐药性之间的关系，并介绍新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略在克服耐药性方面的进展。

一、ROS1突变肺癌的耐药机制

1.靶点突变

ROS1 TKI治疗耐药的一个主要机制是ROS1基因本身的突变。研究发现，在ROS1 TKI治疗后进展的患者中，约20-30%的患者出现ROS1基因的二次突变，如G2032R、L2026M等。这些突变导致ROS1蛋白结构域的改变，影响TKI与ROS1蛋白的结合，从而产生耐药性。

2.旁路信号通路激活

除了靶点突变，旁路信号通路的激活也是ROS1突变肺癌耐药的重要原因。研究发现，EGFR、ALK、MET等其他驱动基因的激活可以绕过ROS1信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，HER家族受体的激活也可以通过激活下游的PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致ROS1 TKI耐药。

3.表型转换

表型转换是指肿瘤细胞在微环境变化的影响下，发生表型的改变，从而产生耐药性。在ROS1突变肺癌中，表型转换主要表现为上皮间质转化（EMT）。EMT是指上皮细胞向间质细胞的转变，这一过程伴随着细胞形态、侵袭能力和耐药性的变化。研究发现，在ROS1 TKI治疗后进展的患者中，部分患者出现EMT标志物的表达上调，提示EMT可能参与了ROS1突变肺癌的耐药过程。

二、克服耐药性的治疗策略

1.新一代ROS1 TKI

针对ROS1基因的二次突变，研究者开发了新一代的ROS1 TKI，如Repotrectinib、Taletrectinib等。这些新药在体外实验和临床研究中显示出对ROS1二次突变的良好抑制效果，有望成为克服ROS1 TKI耐药的有效手段。

2.联合治疗

联合治疗是指将ROS1 TKI与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物联合应用，以期达到协同增效的效果。研究发现，ROS1 TKI联合EGFR TKI、ALK TKI等可以抑制旁路信号通路的激活，延缓耐药性的产生。此外，ROS1 TKI联合化疗或免疫治疗也可以改善患者的疗效和生存。

3.个体化治疗

个体化治疗是指根据患者的基因突变谱、肿瘤微环境和免疫状态等因素，制定个体化的治疗方案。通过液体活检、多基因检测等技术，可以实时监测患者的肿瘤进展和耐药机制，为个体化治疗提供依据。个体化治疗有助于提高治疗的精准性和有效性，克服耐药性。

总之，ROS1突变肺癌的耐药机制复杂多样，表型转换在其中扮演着重要角色。新一代ROS1 TKI、联合治疗和个体化治疗策略为克服耐药性提供了新的希望。未来，随着研究的深入和新药的开发，相信ROS1突变肺癌的治疗效果将得到进一步提高，为患者带来更大的生存获益。

杨正强

山东省肿瘤医院