肺癌治疗新靶点：KRAS基因研究进展

近年来，随着对肺癌分子机制认识的不断深入，KRAS基因突变作为肺癌的重要驱动基因之一受到了广泛关注。KRAS基因属于Ras家族，是一种小分子GTPase蛋白，其在细胞生长、分化和凋亡等多个生物学过程中发挥着重要作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS基因突变的发生率约为25%，是该领域中研究最为活跃的基因之一。本文将详细介绍KRAS基因突变在肺癌中的致病机制、检测方法以及针对KRAS突变的新型治疗策略。

KRAS基因突变的致病机制

KRAS基因编码的蛋白在细胞信号传导中起关键作用，其通过与GTP或GDP结合来调控下游信号通路。KRAS蛋白在正常细胞中处于动态平衡状态，当其激活时与GTP结合，失活时与GDP结合。KRAS基因突变会导致蛋白持续处于激活状态，从而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

KRAS基因突变的检测方法

目前检测KRAS基因突变的方法主要有直接测序法、荧光定量PCR法和免疫组化法等。直接测序法是金标准方法，具有较高的灵敏度和特异性，但成本较高、操作复杂。荧光定量PCR法具有较高的灵敏度和特异性，操作简便、成本较低，适用于大规模筛查。免疫组化法成本最低，操作最简便，但灵敏度和特异性相对较低。

针对KRAS突变的新型治疗策略

过去KRAS基因突变被认为是"不可成药"的靶点，但近年来针对KRAS突变的新型药物不断涌现，为KRAS突变阳性肺癌患者带来了新的治疗希望。

(1) KRAS蛋白直接抑制剂：通过直接结合KRAS突变蛋白，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号通路。代表性药物有Adagrasib、MRTX849等，目前已进入临床研究阶段。

(2) KRAS下游信号通路抑制剂：通过抑制KRAS下游的RAF、MEK等蛋白，阻断KRAS突变引起的信号传导。代表性药物有Sotorasib、Trametinib等，其中Sotorasib已获得FDA加速批准上市。

(3) KRAS突变细胞免疫治疗：通过激活机体免疫系统，特异性识别和杀伤KRAS突变阳性肿瘤细胞。代表性研究有KRAS G12D特异性CAR-T细胞治疗、KRAS G12C特异性TCR-T细胞治疗等，目前尚处于临床前研究阶段。

总之，KRAS基因突变作为肺癌的重要驱动基因，在肿瘤的发生发展中发挥着重要作用。针对KRAS突变的新型治疗策略不断涌现，有望为KRAS突变阳性肺癌患者带来新的治疗希望。未来仍需进一步探索KRAS基因突变的分子机制，优化KRAS突变的检测方法，加快新型药物的研发进程，以期为KRAS突变阳性肺癌患者提供更精准、更有效的个体化治疗方案。

王宏羽

中国医学科学院肿瘤医院