胆管癌治疗新突破：FGFR突变靶向药物的进展

胆管癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，起源于胆管上皮细胞，其发病率相对较低，但预后较差。在过去，胆管癌的治疗手段相对有限，主要包括手术切除、化疗、放疗和姑息治疗等。然而，随着对胆管癌生物学特性的深入研究，发现FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色。FGFR基因突变的胆管癌患者约占所有胆管癌患者的10%-15%。FGFR突变的发现为胆管癌的治疗带来了新希望，靶向FGFR突变的药物成为胆管癌治疗的新突破。

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。FGFR在细胞增殖、分化、迁移和血管生成等生物学过程中发挥重要作用。FGFR基因突变会导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的生长和增殖。FGFR突变主要表现为基因扩增、点突变和基因融合等。其中，FGFR2基因融合是胆管癌中最常见的FGFR突变类型，约占FGFR突变胆管癌的70%-80%。

靶向FGFR突变的药物主要通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。目前，已有多种靶向FGFR突变的药物进入临床研究阶段，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）。其中，Pemigatinib是首个获得FDA批准上市的FGFR抑制剂，主要用于治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者。Pemigatinib通过竞争性抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。临床研究显示，Pemigatinib治疗FGFR2基因融合阳性胆管癌患者，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存期可达6-7个月。

除了Pemigatinib，还有多种FGFR抑制剂正在开展临床研究，如Infigratinib、Erdafitinib、BGJ398等。这些药物的临床研究进展为FGFR突变胆管癌的治疗提供了更多选择。此外，抗体药物偶联物（ADC）也是靶向FGFR突变胆管癌治疗的重要方向。ADC通过将细胞毒性药物与特异性抗体偶联，可以特异性地将药物递送到肿瘤细胞，提高药物的靶向性和疗效。目前正在开展临床研究的FGFR ADC药物包括Bemarituzumab、FPA144等。

总之，FGFR突变的发现为胆管癌的治疗带来了新希望。靶向FGFR突变的药物有望成为FGFR突变胆管癌患者的重要治疗手段。随着更多FGFR抑制剂和ADC药物的临床研究进展，FGFR突变胆管癌患者的治疗选择将更加多样化，有望显著改善患者的预后。未来，FGFR突变检测将成为胆管癌诊断和治疗的重要组成部分，有助于实现胆管癌患者的个体化精准治疗。

王亚帝

锦州医科大学附属第三医院