FGFR异常激活：胆管癌患者的新靶点

胆管癌是指起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率较低，但预后极差，5年生存率不足10%。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）异常激活在胆管癌中的作用日益受到关注。本文将对FGFR突变胆管癌的分子机制、诊断及治疗策略进行详细阐述。

一、FGFR异常激活的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。正常情况下，FGFR通过与配体结合激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化和存活。然而，在胆管癌中，FGFR异常激活主要表现为基因融合、点突变和扩增。

FGFR基因融合：染色体易位导致FGFR基因与另一个基因融合，形成嵌合蛋白。该嵌合蛋白具有持续激活FGFR信号通路的能力，促进肿瘤细胞增殖。

FGFR点突变：FGFR基因发生点突变，导致受体结构发生改变，从而激活酪氨酸激酶活性。最常见的突变位点为FGFR2 S252W和FGFR3 G380R。

FGFR基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致受体蛋白过表达，激活下游信号通路。

FGFR异常激活后，激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡。

二、FGFR突变胆管癌的诊断

病理诊断：胆管癌的确诊依赖于组织病理学检查。通过胆管活检或手术标本，观察肿瘤的组织学特征，结合免疫组化检测FGFR蛋白表达。

分子诊断：通过二代测序（NGS）技术，检测FGFR基因融合、点突变和扩增。NGS可同时检测多个基因变异，提高诊断灵敏度和准确性。

三、FGFR突变胆管癌的治疗策略

靶向治疗：针对FGFR异常激活的分子机制，开发FGFR靶向抑制剂。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、erdafitinib等。靶向治疗可显著抑制FGFR信号通路，抑制肿瘤生长。

化疗：FGFR突变胆管癌对化疗相对敏感，常用化疗药物包括吉西他滨联合顺铂。化疗可缓解症状，控制肿瘤进展，但毒副反应较大。

免疫治疗：部分FGFR突变胆管癌患者可从免疫治疗中获益。免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗，通过解除肿瘤免疫逃逸，激活机体免疫应答。

综合治疗：根据患者具体情况，个体化制定治疗方案，结合靶向治疗、化疗、免疫治疗等手段，提高疗效，延长生存期。

总之，FGFR异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。针对FGFR靶点的治疗策略，为胆管癌患者带来新的希望。未来仍需进一步研究FGFR突变的分子机制，优化诊断和治疗方案，提高胆管癌患者的生存质量和预后。

原强

苏州大学附属第二医院三香路院区