EGFR 的反馈激活：探索仑伐替尼在肝癌治疗中的挑战与突破

EGFR 的反馈激活：探索仑伐替尼在肝癌治疗中的挑战与突破

在肝癌这一全球性的健康挑战面前，科学家们不断探索新的治疗方法和策略，以期提高 患者的生存率和生活质量。近期，一项由上海交通大学医学院附属仁济医院、上海东方 肝胆外科医院与荷兰癌症研究所合作的研究揭示了 EGFR（表皮生长因子受体）的反馈 激活如何限制仑伐替尼在肝癌治疗中的疗效，这一发现为肝癌的精准治疗提供了新的思 路。

肝癌的现状与挑战

肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。据世界卫生组 织国际癌症研究署的数据，中国肝癌的发病例数和死亡例数分别占全球的 45.3%和 47.1%。由于肝癌早期症状隐匿且进展迅速，约 80%的患者在确诊时已处于中晚期，失 去了根治性手术切除的机会，5 年生存率低于 18%。因此，开发有效的治疗方法，特别 是针对中晚期肝癌患者的靶向治疗和联合治疗，成为临床和基础研究的重点。

仑伐替尼：多靶点抑制剂的希望与挑战

仑伐替尼是一种口服多激酶靶点抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR 1-3）、 成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）、血小板衍生生长因子受体 a（PDGFRa）、KIT 和 RET 等多个受体酪氨酸激酶，发挥抗肿瘤作用。全球多中心 III 期 REFLECT 研究显示， 仑伐替尼的肿瘤客观缓解率相较于索拉非尼从 9.2%提高到了 24.1%，然而，近 80%的 肝癌患者仍对仑伐替尼治疗无效。这一结果提示，单一靶点的抑制可能不足以全面控制 肝癌的进展，需要寻找新的治疗靶点和联合治疗方案。

EGFR 的反馈激活：限制疗效的关键因素

在最新的研究中，科学家们通过 CRISPR-Cas9 基因编辑高通量功能筛选系统，发现 EGFR 的反馈激活是限制仑伐替尼疗效的关键因素。EGFR 是 HER（human epidermal growth factor receptor）家族的一员，对细胞生长、分化、迁移和生存等过程至关重要。当仑 伐替尼抑制 FGFR 等关键受体酪氨酸激酶时，EGFR 会通过反馈机制激活其下游的 PAK2-ERK5 信号通路及其与 FGFR 的共同下游 MEK1/2-ERK1/2 信号通路，从而维持肝 癌细胞的存活和增殖能力。

联合治疗的突破：仑伐替尼与 EGFR 抑制剂的协同作用

为了克服 EGFR 反馈激活带来的挑战，研究人员尝试将仑伐替尼与 EGFR 靶向抑制剂（如 吉非替尼或厄洛替尼）联合使用。这一联合治疗方案通过同时阻断 FGFR 和 EGFR 及其 介导的下游 ERK/MAPK 信号通路，导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。研究 结果显示，联合应用仑伐替尼和 EGFR 靶向抑制剂对于高表达 EGFR 的肝癌具有非常显 著的治疗效果。

临床试验与未来展望

基于上述发现，仁济医院肿瘤介入科翟博团队发起了一项Ⅰ期临床试验（NCT04642547）， 旨在探索靶向药物仑伐替尼联用 EGFR 靶向抑制剂吉非替尼，联合靶向治疗中晚期肝癌 患者的安全性和有效性。此外，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心也在进行类似的研究， 探索仑伐替尼联合 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗在头颈部肿瘤中的疗效，结果显示联合 治疗的客观缓解率达到 67%，提示这种新型联合靶向治疗方法可能在多种肿瘤中具有重 要的临床应用前景。

重塑免疫微环境：联合治疗的潜在优势

值得注意的是，与仑伐替尼单药治疗相比，联合吉非替尼治疗后，终点肿瘤中观察到 NK 细胞和 CD8 阳性 T 细胞浸润明显增强，而肿瘤相关巨噬细胞比例显著降低。这一发 现提示，联合治疗具有重塑肝癌免疫微环境的潜力，可能进一步促进免疫细胞对肿瘤细 胞的杀伤作用，为未来的联合免疫治疗提供了依据。

结语

EGFR 的反馈激活限制了仑伐替尼在肝癌治疗中的疗效，但科学家们通过深入研究，发 现了联合应用 EGFR 靶向抑制剂的新策略。这一发现不仅为肝癌患者提供了新的治疗选 择，也为其他类型肿瘤的治疗提供了启示。随着后续临床试验数据的不断完善，我们有 理由相信，仑伐替尼联用 EGFR 抑制剂的靶向药物联合治疗模式将为更多患者带来希望 和获益，推动肝癌治疗向更加精准、有效的方向发展。

宗翊

第二军医大学第三附属医院长海院区