微卫星不稳定性（MSI）与错配修复（MMR）状态指导的肠癌个体化治疗策略

微卫星不稳定性（MSI）与错配修复（MMR）状态指导的肠癌个体化治疗策略

在肠癌的精准治疗领域，微卫星不稳定性（MSI）和错配修复（MMR）状态已成为关键生物 标志物。它们不仅揭示肿瘤的遗传特性，更直接指导着治疗方案的制定，帮助患者获得更精 准、更有效的治疗。

什么是 MSI 与 MMR？

微卫星是基因组中短串联重复的 DNA 序列，像基因密码中的重复旋律。正常情况下，DNA 复制时这些序列保持稳定，但若复制出错（如碱基插入或缺失），就会引发微卫星长度改变， 即微卫星不稳定性（MSI）。临床将 MSI 分为三型：MSI-H（高度不稳定）、MSI-L（低度不 稳定）和 MSS（稳定），其中 MSI-H 与肿瘤发生密切相关。

错配修复系统（MMR）则是细胞的纠错部队，由 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 等蛋白 组成。它们能识别并修复 DNA 复制中的错误，维持基因组稳定。若 MMR 蛋白缺失（即 dMMR），纠错功能失效，导致 MSI-H。可以说，dMMR 是因，MSI-H 是果，两者常被视为 同一生物学过程的表里关系。

MSI/MMR 状态如何影响肠癌治疗？

1. 预后评估：MSI-H 患者天生幸运？

研究显示，Ⅱ期 MSI-H 肠癌患者预后显著优于 MSS 患者。这类肿瘤因 MMR 缺陷导致高突 变负荷，产生大量新抗原，激活免疫系统攻击癌细胞，同时肿瘤微环境中淋巴细胞浸润更多， 形成天然的抗癌屏障。此外，MSI-H 患者对传统化疗（如 5-FU）反应较差。例如，Ⅱ期 MSI-H 患者接受 5-FU 辅助化疗后，生存获益不明显，反而可能因化疗毒性影响生活质量。 因此，NCCN 指南推荐Ⅱ期患者术后常规检测 MSI，若为 MSI-H，可避免不必要的化疗。

2. 免疫治疗：MSI-H 患者的救命稻草

MSI-H 肿瘤因高突变负荷，成为免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抗体）的理想靶点。 这类药物能解除免疫系统的抑制，让 T 细胞全力攻击癌细胞。多项临床试验证实了其疗效：

• KEYNOTE-177 研究：对比帕博利珠单抗（PD-1 抗体）与标准化疗治疗 MSI-H/dMMR 转移性肠癌，结果显示免疫治疗组中位无进展生存期（PFS）达 16.5 个月，显著优于化疗 组的 8.2 个月，客观缓解率（ORR）45.1% vs. 33.1%。

• CheckMate-142 研究：纳武利尤单抗（PD-1 抗体）联合伊匹木单抗（CTLA-4 抗体） 治疗晚期 MSI-H 肠癌，ORR 达 55%，疾病控制率 80%，且长期随访未发现新增严重不良反 应。

基于这些数据，FDA 已批准 PD-1/PD-L1 抗体用于 MSI-H/dMMR 转移性肠癌的末线及一 线治疗，彻底改变了这类患者的治疗格局。

3. 化疗与靶向治疗：需量体裁衣

• 5-FU 类化疗：MSI-H 患者对 5-FU 耐药性较高。研究显示，dMMR 细胞无法识别 5-FU 插入 DNA 后的错误，导致修复失败，细胞持续增殖。因此，Ⅱ期 MSI-H 患者术后应避免单 用 5-FU 化疗。

• 奥沙利铂：与 5-FU 不同，奥沙利铂的 1,2-环己二胺配体能阻断 MMR 蛋白与 DNA 加 合物结合，使受损 DNA 无法修复，因此 MSI-H 患者对奥沙利铂仍敏感。KEYNOTE-177 研究中，奥沙利铂联合 5-FU 的方案在 MSI-H 患者中仍有效。

• 靶向治疗：EGFR 抗体（如西妥昔单抗）对 RAS/BRAF 野生型 MSS 患者疗效显著，但 MSI-H 患者因高突变负荷，常伴随 BRAF 突变（约 34%），导致对 EGFR 抗体耐药。因此， MSI-H 患者需优先选择免疫治疗，而非抗 EGFR 治疗。

如何检测 MSI/MMR 状态？

目前临床常用两种方法：

1. 免疫组化（IHC）检测 MMR 蛋白：通过染色观察 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 的 表达。若任一蛋白缺失，即为 dMMR（相当于 MSI-H）；全部阳性则为 pMMR（相当于 MSI-L/MSS）。IHC 成本低、操作简便，是首选筛查方法。

2. PCR 检测 MSI：通过扩增 5 个微卫星位点（如 BAT25、BAT26），比较肿瘤与正常组织 的片段长度差异。若≥2 个位点不稳定，即为 MSI-H；1 个位点不稳定为 MSI-L；无不稳定 为 MSS。PCR 是金标准，但需配套正常组织样本。

临床应用场景与建议

1. 早期肠癌：Ⅱ期患者术后常规检测 MSI，若为 MSI-H，避免 5-FU 单药化疗；Ⅲ期患者

需结合其他分子标志物（如 RAS/BRAF）综合决策。

2. 转移性肠癌：一线治疗优先选择 PD-1/PD-L1 抗体±CTLA-4 抗体；若免疫治疗不可及，

可考虑奥沙利铂联合化疗。

3. 遗传筛查：若患者年轻（<50 岁）或有多发癌症（如子宫内膜癌、胃癌），需检测 MMR

基因胚系突变，筛查林奇综合征（遗传性肠癌）。

未来展望：从一刀切到精准打击

随着对 MSI/MMR 研究的深入，肠癌治疗正迈向更精细的个体化时代。例如，肿瘤突变负荷 （TMB）作为新兴标志物，可进一步筛选 MSI-H 患者中更可能从免疫治疗获益的人群； POLE/POLD1 突变则能识别 MSS 但高突变的患者，扩展免疫治疗适用范围。此外，新型免 疫联合方案（如 PD-1 抗体+抗血管生成药）正在探索中，有望为更多患者带来希望。

MSI 与 MMR 状态不仅是肠癌的分子身份证，更是治疗决策的指南针。通过检测这两个 标志物，医生能为患者量身定制治疗方案——从避免无效化疗，到选用高效免疫治疗，最终 实现同病异治，让每一位患者都能获得最适合自己的生命希望。

周玮

浙江大学医学院附属邵逸夫医院庆春院区