非小细胞肺癌中KRAS突变的治疗新突破：KRAS抑制剂的应用与挑战

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的基因变异之一，其在NSCLC患者中的发生率约为25%。KRAS基因编码的蛋白是细胞内信号传导途径中的关键分子，其突变导致信号传导异常活化，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS基因的突变，尤其是G12C位点的突变，被认为是NSCLC中的一种“癌基因”，其异常激活的信号传导途径会促进肿瘤细胞的生长和扩散。

近年来，KRAS抑制剂的研究取得了重大进展。Sotorasib是首个获得批准的KRAS G12C抑制剂，其通过特异性结合并抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤生长。临床试验结果显示，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率可达36%，中位无进展生存期为6.8个月，为这部分患者提供了新的治疗选择。这一成果标志着针对KRAS基因突变的靶向治疗进入了一个新的时代，为患者带来了希望。

然而，KRAS抑制剂的应用仍面临一些挑战。首先，KRAS突变类型众多，不同亚型对抑制剂的敏感性不同，限制了抑制剂的应用范围。其次，KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，导致药物开发难度较大。此外，KRAS抑制剂可能诱导肿瘤细胞对其他信号通路的依赖，增加耐药风险。这些挑战提示我们在KRAS抑制剂的研究和应用中需要更多的创新和突破。

未来KRAS突变NSCLC的治疗将从以下几个方面进行探索：

深入研究KRAS突变的分子机制，开发针对不同亚型的特异性抑制剂。KRAS基因有多种突变类型，每种突变对抑制剂的敏感性不同。因此，深入研究KRAS突变的分子机制，开发针对不同亚型突变的特异性抑制剂，将有望提高治疗效果，扩大KRAS抑制剂的应用范围。

结合其他靶点抑制剂，开发新型联合治疗方案，提高治疗效果。KRAS抑制剂单药治疗可能面临耐药问题，因此结合其他靶点抑制剂，开发新型联合治疗方案，有望提高治疗效果，延缓耐药的发生。

利用免疫检查点抑制剂，探索KRAS抑制剂与免疫治疗的联合应用，增强抗肿瘤免疫反应。KRAS突变肿瘤细胞可能对免疫治疗不敏感，但KRAS抑制剂可能通过影响肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。因此，探索KRAS抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合应用，将有望为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗选择。

基于患者肿瘤的分子特征，实现个体化治疗，提高治疗的精准性和有效性。每个患者的肿瘤分子特征不同，对治疗的响应也不同。因此，基于患者肿瘤的分子特征，实现个体化治疗，将有望提高治疗的精准性和有效性，改善患者的预后。

总之，KRAS抑制剂的问世为KRAS突变NSCLC的治疗带来了新的希望。未来通过不断优化治疗方案，有望进一步提高这部分患者的生存质量和预后。同时，我们也需要关注KRAS抑制剂的耐药机制，为克服耐药提供新的思路。相信随着研究的不断深入，KRAS突变NSCLC的治疗将取得更多突破性进展，为患者带来更多的治疗选择和希望。

金凯舟

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区