RET信号通路激活：甲状腺髓样癌生长的分子机制

甲状腺髓样癌（MTC）是一种较为罕见的内分泌系统肿瘤，其发病率较低，占所有甲状腺癌病例的2-5%。这种肿瘤起源于甲状腺滤泡旁细胞，与常见的甲状腺乳头状癌和甲状腺滤泡状癌相比，MTC的生物学行为更为侵袭性，预后相对较差。近年来，随着分子生物学研究的深入，我们对RET基因突变在MTC发生发展中的作用有了更深刻的认识。

RET基因突变与MTC的关系

RET基因位于人类第10号染色体上，编码一种受体酪氨酸激酶（RTK），这种激酶在细胞的增殖、分化和迁移等生理过程中扮演着关键角色。科学研究揭示，大约50%的MTC患者中可以检测到RET基因突变，其中以M918T位点的突变最为常见。这些突变导致RET蛋白的结构和功能发生改变，进而导致其过度激活，激活下游的信号传导通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等，这些通路的激活促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，进而推动MTC的发生和发展。

RET突变检测的意义

对RET突变的检测在MTC的临床管理中扮演着至关重要的角色。首先，RET突变是MTC的分子标志物之一，有助于MTC与其他类型甲状腺癌的鉴别诊断。其次，RET突变状态可以作为预测患者对靶向治疗反应的生物标志物，指导临床医生制定个体化治疗方案。此外，RET突变的存在与MTC的侵袭性、淋巴结转移以及预后紧密相关，有助于对患者进行风险分层和预后评估。

靶向RET抑制剂治疗MTC

随着对RET信号通路在MTC中作用机制的理解加深，针对RET信号通路的靶向抑制剂的研发取得了显著进展。目前，已有多个RET抑制剂进入临床试验阶段，包括卡博替尼、凡德替尼、塞尔帕替尼等。这些药物通过抑制RET的酪氨酸激酶活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖，延长患者的生存期。多项临床研究显示，RET抑制剂在RET突变阳性的MTC患者中显示出显著的疗效和良好的耐受性，为晚期MTC患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗在MTC中的应用

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的一个研究热点。在MTC的治疗中，免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1单克隆抗体，已显示出一定的疗效，特别是在微卫星不稳定或肿瘤突变负荷高的MTC患者中。此外，针对RET的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在积极探索中，有望为RET突变MTC患者带来新的治疗手段。

结论

综上所述，RET信号通路的激活在甲状腺髓样癌的发生发展中发挥着关键作用。RET突变的检测对于MTC的诊断、治疗及预后评估具有重要意义。靶向RET抑制剂为晚期MTC患者提供了新的治疗选择，而免疫治疗在MTC中也显示出应用前景，有望进一步提高MTC患者的生存获益。未来，我们需要进一步深入研究RET信号通路在MTC中的作用机制，开发更多有效的靶向治疗药物，为MTC患者带来更大的希望。

徐英辉

吉林大学第一医院