B细胞信号通路异常：弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新方向

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，约占新发病例的三分之一。随着研究的深入和治疗手段的不断更新，尽管DLBCL的治疗取得了显著进展，仍有约30-40%的患者对常规治疗无反应或最终复发。这主要是因为DLBCL是一种高度异质性的肿瘤，其发病机制涉及多个层面，包括B细胞信号通路异常、表观遗传学改变、肿瘤微环境紊乱和基因组不稳定性等。

从分子机制的角度来看，B细胞受体（BCR）信号通路的激活是DLBCL发病的关键因素之一。BCR信号通路的持续激活能够导致核因子kappa B（NF-kB）信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。此外，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/mTOR（PI3K/AKT/mTOR）信号通路的异常激活与肿瘤细胞的代谢、增殖和凋亡密切相关。Janus激酶/信号转导子和转录激活因子（JAK/STAT）信号通路的异常激活则与肿瘤细胞的炎症微环境和免疫逃逸有关。针对这些异常信号通路的靶向治疗，为DLBCL的治疗提供了新的策略和方向。

在化疗方面，传统的R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）仍然是DLBCL的标准一线治疗方案。然而，由于疗效存在个体差异，针对特定亚型的新型化疗药物，如针对ABC型DLBCL的伊布替尼、来那度胺等，在临床试验中显示出较好的疗效和安全性，为DLBCL患者提供了更多的治疗选择。

靶向治疗方面，利妥昔单抗作为CD20单克隆抗体，通过直接杀伤肿瘤细胞和调节免疫微环境，在DLBCL治疗中发挥着重要作用。此外，新型靶向药物如CD79b单抗、PI3K抑制剂、BTK抑制剂等，在临床试验中显示出治疗DLBCL的潜力，为患者提供了新的治疗希望。

免疫治疗方面，以程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂，在DLBCL治疗中取得了突破性进展。多项临床试验证实，PD-1单抗联合化疗或利妥昔单抗，可以显著提高复发难治DLBCL患者的客观缓解率和总生存。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种革命性的细胞免疫疗法，在复发难治DLBCL中也取得了令人鼓舞的疗效，为患者提供了全新的治疗途径。

综上所述，对DLBCL发病机制的深入研究，为基于分子分型的个体化治疗提供了可能。综合化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种治疗手段，有望进一步提高DLBCL患者的疗效和生存质量。随着精准医学的不断发展，DLBCL的治疗将更加个体化和精准化，为患者带来更多生存获益。未来，通过基因组学、蛋白质组学等多组学技术的应用，以及对DLBCL微环境的深入研究，将有助于进一步揭示DLBCL的发病机制，开发出更多有效的治疗策略，改善患者预后，提高患者生活质量。

张明明

浙江大学医学院附属第一医院余杭院区