FGFR抑制剂对抗胆管癌的新见解

胆管癌是一种发病率相对较低但预后较差的恶性肿瘤，其发病率占所有消化系统肿瘤的3%左右。由于胆管癌早期症状不明显，往往诊断时已处于晚期，导致治疗难度增加和生存期缩短。近年来，随着分子生物学的快速发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识和重视。

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，广泛分布于人体多种组织器官中，参与调节细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程。FGFR基因突变可导致FGFR信号通路异常活化，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存能力增强，与胆管癌的发生发展密切相关。研究表明，FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，已成为胆管癌重要的预后因素。

FGFR抑制剂的出现为胆管癌的治疗带来了新的希望。FGFR抑制剂通过与FGFR酪氨酸激酶域竞争性结合，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。临床研究证实，FGFR抑制剂对FGFR突变胆管癌患者具有一定的疗效，客观缓解率可达30-50%，中位无进展生存期可达6个月左右。但FGFR抑制剂的疗效存在异质性，与FGFR突变亚型、肿瘤微环境等因素密切相关。因此，个体化治疗已成为胆管癌治疗的新趋势。

个体化治疗根据患者的基因突变情况，选择合适的FGFR抑制剂，可提高治疗的针对性和疗效。目前已有多种FGFR抑制剂在临床研究阶段，如Pemigatinib、Infigratinib、Erdafitinib等，针对不同的FGFR突变亚型。个体化治疗有望为胆管癌患者提供更多的治疗选择，改善预后。

然而，FGFR抑制剂的耐药性是限制其疗效的主要问题。约50%的FGFR突变胆管癌患者在使用FGFR抑制剂治疗1年内出现耐药。耐药机制复杂多样，包括FGFR基因二次突变、旁路信号通路激活、肿瘤微环境改变等。深入研究FGFR抑制剂的耐药机制，有助于开发新的联合治疗方案或新一代FGFR抑制剂，改善胆管癌的治疗效果。

目前，针对FGFR抑制剂耐药机制的研究正在不断取得进展。例如，研究发现FGFR抑制剂耐药后，肿瘤细胞可能通过激活旁路信号通路如HER3、AKT等，继续促进肿瘤生长。针对这些旁路信号通路的联合治疗方案，如FGFR抑制剂联合HER3抑制剂、AKT抑制剂等，有望克服耐药，提高疗效。此外，针对FGFR基因二次突变的新一代FGFR抑制剂也在积极研发中，有望为耐药患者提供新的治疗选择。

总之，FGFR抑制剂的出现为FGFR突变胆管癌的治疗提供了新的可能性。深入研究FGFR信号通路及其在胆管癌中的作用，开发个体化治疗方案，是提高胆管癌疗效的关键。同时，针对FGFR抑制剂耐药机制的研究，有望为胆管癌的治疗带来新的突破。随着研究的不断深入，FGFR抑制剂有望在胆管癌治疗中发挥更大的作用，改善患者预后。

郑芳

江苏大学附属医院