RET基因突变肺癌：信号传导阻断与肿瘤抑制

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%左右。在NSCLC的多种分子亚型中，RET基因突变是一个相对罕见但具有重要临床意义的类型。RET基因突变发生率约占NSCLC的1%-2%，虽然比例不高，但由于NSCLC患者基数庞大，因此RET基因突变的患者数量仍然不容忽视。

RET基因编码的RET蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，正常情况下参与调控细胞生长、分化和存活等生理过程。RET蛋白由细胞外的配体结合区、跨膜区和细胞内的酪氨酸激酶区组成。在某些情况下，RET基因发生突变，导致RET受体异常激活，进而引发非小细胞肺癌的发生和发展。RET基因突变主要包括两种类型：一种是基因融合，即RET基因与其他基因发生融合，导致RET受体持续性激活；另一种是点突变，即RET基因发生单碱基的替换，导致RET受体构象改变，异常激活。

在RET基因突变的非小细胞肺癌中，异常激活的RET受体持续激活下游的信号传导通路，包括Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。这些信号传导通路的异常激活促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，同时抑制细胞凋亡，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视。此外，异常激活的RET信号通路还会导致肿瘤微环境的改变，形成有利于肿瘤生长和免疫逃逸的微环境。因此，阻断RET信号传导通路对于抑制肿瘤生长具有重要意义。

近年来，针对RET基因突变的非小细胞肺癌，多种靶向药物相继问世，如塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）。这些药物通过特异性抑制RET激酶的活性，有效阻断异常的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，从而发挥抗肿瘤作用。塞尔帕替尼是一种口服的、高选择性RET激酶抑制剂，对RET基因融合和点突变均具有较强的抑制活性。普拉替尼是一种口服的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂，除了RET外，还可抑制其他靶点如VEGFR、FGFR等。多项临床研究证实，塞尔帕替尼和普拉替尼在RET基因突变的非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效和安全性，显著延长患者的生存期。

除了针对性的药物治疗外，定期复查和合理的居家养护对于RET基因突变非小细胞肺癌患者同样重要。定期复查可以及时发现肿瘤的进展和转移，评估治疗效果，指导后续治疗。合理的居家养护包括合理膳食、适度锻炼、心理支持等，有助于提高患者的生活质量，减轻治疗相关的不良反应，改善预后。此外，患者应遵医嘱按时服药，定期随访，及时向医生反馈病情变化。

总之，RET基因突变是非小细胞肺癌的一个重要分子亚型，其发生机制涉及信号传导通路的异常激活。针对RET信号传导通路的靶向治疗为该类患者提供了新的治疗选择。同时，定期复查和合理的居家养护对于改善患者的生活质量和预后也具有重要意义。随着分子靶向治疗的不断发展，相信未来RET基因突变非小细胞肺癌患者的治疗前景将更加光明。未来，我们有望开发出更多高选择性、高疗效的RET靶向药物，为RET基因突变非小细胞肺癌患者带来更大的生存获益。此外，联合治疗策略，如靶向药物联合免疫治疗、抗血管生成治疗等，也可能是未来治疗的发展方向。随着对RET基因突变非小细胞肺癌发病机制的深入研究，我们有望实现更精准、更个体化的治疗，进一步提高患者的生存质量和生存期。

何小慧

中国医学科学院肿瘤医院