胰腺癌中的KRAS突变：深入解析与治疗新策略

胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤，预后较差，其发病率和死亡率高居不下。KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的基因改变之一，大约90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变。KRAS基因编码一种G蛋白偶联的GTP酶，参与调节细胞增殖、分化和凋亡等重要生物学过程。KRAS突变导致其持续激活，进而促进肿瘤细胞增殖和侵袭转移，是胰腺癌发生发展的关键驱动因素。

KRAS突变不仅与胰腺癌的发生密切相关，还与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。KRAS突变胰腺癌往往具有更高的肿瘤分级、更深的侵袭和更快的进展速度。此外，KRAS突变还与胰腺癌的化疗耐药和不良预后相关，给临床治疗带来巨大挑战。

针对KRAS突变的治疗策略是胰腺癌治疗研究的热点和难点。近年来，针对KRAS突变的新型治疗策略不断涌现，为胰腺癌治疗带来新的希望。主要包括以下几个方面：

下游信号通路抑制剂：KRAS突变后，其下游信号通路如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。针对这些下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂曲美替尼、AKT抑制剂卡帕替尼等，可抑制KRAS突变胰腺癌的增殖和侵袭。

共价抑制剂：KRAS突变后，其GTP酶活性丧失，导致其持续激活。共价抑制剂可与KRAS突变位点形成共价键，抑制KRAS的持续激活。Sotorasib是首个靶向KRAS G12C突变的共价抑制剂，已在非小细胞肺癌中显示出良好的疗效，其在胰腺癌中的疗效值得进一步探索。

新型KRAS靶向药物：近年来，针对KRAS突变的多种新型靶向药物不断涌现，如KRAS G12D、G12V等突变位点的靶向药物，为KRAS突变胰腺癌的治疗提供新的思路。

生物标志物探索：KRAS突变胰腺癌具有高度异质性，不同患者的突变位点、基因表达谱等差异较大。探索KRAS突变相关的生物标志物，有助于指导个体化治疗，提高疗效。

免疫治疗结合：KRAS突变胰腺癌微环境中免疫细胞浸润较少，免疫原性较低。针对KRAS突变的靶向治疗可增强肿瘤的免疫原性，与免疫检查点抑制剂联合应用，有望提高胰腺癌的治疗效果。

基因编辑技术：CRISPR/Cas9等基因编辑技术的发展，为KRAS突变胰腺癌的治疗提供新的思路。通过基因编辑技术敲除KRAS突变位点，有望抑制肿瘤的发生发展。

总之，KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中发挥重要作用，针对KRAS突变的新型治疗策略不断涌现，为胰腺癌的治疗带来新的希望。未来仍需进一步深入研究KRAS突变的分子机制，探索更有效的KRAS靶向治疗策略，以提高胰腺癌的治疗效果和患者生存质量。

刘小辉

赣南医学院第一附属医院章贡院区