北京大众健康科普促进会
ROS1基因突变引起的肺癌是一种相对较少见的非小细胞肺癌（NSCLC）亚型，占所有NSCLC病例的1%至2%。这类肿瘤依赖于ROS1基因异常激活所引起的信号传导过程来维持生长和存活。近年来，针对ROS1融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗取得了显著进展，但随之而来的耐药性问题也逐渐引起关注。本文将深入解析ROS1突变肺癌耐药的机制，并探讨可能的克服耐药性新策略。
耐药机制
耐药性的产生是一个复杂的生物学过程，涉及多种机制。对于ROS1突变肺癌而言，耐药主要通过以下几种途径发生：
靶点突变
：在TKIs治疗过程中，部分患者可能出现ROS1基因的二次突变，这些突变改变了药物作用的靶点结构，导致原有的TKIs药物失效，肿瘤细胞因此逃逸治疗控制，继续生长。
旁路信号激活
：肿瘤细胞可能会激活其他信号通路，例如c-MET、EGFR等，绕过ROS1抑制效应，从而对TKIs产生耐药性。这些通路的激活可以为肿瘤细胞提供生存和增殖的替代途径。
表型转换
：在少数病例中，肿瘤细胞可能出现上皮-间质转化（EMT），这是一种细胞状态的改变，导致肿瘤细胞侵袭性增强，对TKIs不敏感，从而产生耐药性。
新一代TKIs
针对上述耐药机制，研发新一代TKIs是克服耐药的关键。这些新一代TKIs需具备以下特点：
针对ROS1二次突变
：例如TAK-788、Repotrectinib等药物，它们能够抑制部分耐药突变，为患者提供新的治疗选择，延缓耐药的发生。
多靶点抑制
：例如Entrectinib、Lorlatinib等药物，它们可以同时抑制ROS1、ALK等靶点，阻断旁路信号，增强治疗效果，为患者提供更广泛的治疗选择。
联合治疗策略
联合治疗通过多途径抑制肿瘤生长，有望延缓耐药发生：
TKI联合抗血管生成药物
：例如TKI与贝伐珠单抗的联合使用，可以抑制肿瘤血管生成，从而增强TKI的疗效，减少肿瘤的生长。
TKI联合免疫治疗
：部分ROS1突变患者对免疫治疗敏感，TKI与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用可能带来额外的治疗效果。
表型转换的干预
：针对EMT等表型转换机制，应用相关抑制剂可能逆转耐药，恢复肿瘤细胞对TKIs的敏感性。
总结
ROS1突变肺癌耐药是一个涉及靶点突变、旁路信号激活和表型转换等多种机制的复杂过程。新一代TKIs和联合治疗策略有望克服耐药，为患者带来新的治疗希望。未来，需进一步探索耐药机制，优化治疗策略，以改善ROS1突变肺癌患者的预后。随着研究的深入，我们期待更多创新药物和治疗方案的出现，为ROS1突变肺癌患者提供更多治疗选择，提高生活质量和生存率。
屈广振
首都医科大学附属北京朝阳医院本部
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