免疫紊乱与慢性抗原刺激在MZL发病中的作用

边缘区B细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma, MZL）是一种起源于B淋巴细胞的恶性肿瘤，以淋巴结边缘区为好发部位而得名。MZL根据临床表现、病理特征和预后差异，可分为经典型、原位边缘区型和混合型三种亚型。本文将探讨免疫紊乱和慢性抗原刺激在MZL发病中的重要作用。

经典型MZL：约占MZL的80%，常表现为Cyclin D1蛋白过表达和p53基因突变，导致细胞周期失控和凋亡抑制，预后相对较差。经典型MZL多发生在淋巴结，也可累及结外器官如胃、肺、唾液腺等。经典型MZL的临床表现多样，常以无痛性淋巴结肿大为首发症状，部分患者可伴有发热、盗汗、体重减轻等全身症状。病理学上，经典型MZL表现为边缘区B细胞的增殖，细胞形态相对单一，核染色质呈"爆米花"样。免疫组化检测可发现Cyclin D1蛋白的过表达，有助于诊断。此外，p53基因突变也是经典型MZL的常见分子遗传学改变。

原位边缘区型MZL：是一种特殊类型的MZL，主要发生在淋巴结边缘区，生长缓慢，预后相对较好。该亚型常伴有慢性炎症，如自身免疫性甲状腺炎、慢性胃炎等，提示免疫紊乱可能参与其发病。原位边缘区型MZL的临床表现较为隐匿，常在体检时发现无痛性淋巴结肿大。病理学上，该亚型表现为边缘区B细胞的局限性增殖，细胞形态较为温和，核分裂象少见。免疫组化检测可发现Bcl-2蛋白的表达，有助于诊断。此外，该亚型常伴有慢性炎症，提示免疫紊乱可能在其发病中发挥作用。

混合型MZL：预后介于经典型和原位边缘区型之间，临床表现和治疗均较为复杂。混合型MZL可同时或先后出现两种亚型的病理特征，提示免疫紊乱和慢性抗原刺激可能在不同阶段发挥作用。混合型MZL的临床表现多样，可表现为淋巴结肿大、发热、盗汗等。病理学上，该亚型可表现为经典型和原位边缘区型的混合，细胞形态和核分裂象介于两者之间。免疫组化检测可发现Cyclin D1蛋白的过表达和Bcl-2蛋白的表达，有助于诊断。

免疫紊乱和慢性抗原刺激与MZL发病密切相关。正常情况下，B淋巴细胞在淋巴结边缘区接受抗原刺激，分化为浆细胞或记忆B细胞。但在某些情况下，如慢性感染、自身免疫病等，持续的抗原刺激可导致B细胞异常增殖，进一步发展为MZL。此外，免疫紊乱还可导致T细胞对异常B细胞的监控功能下降，使其逃避免疫监视，促进肿瘤的形成和进展。有研究表明，慢性抗原刺激可导致B细胞表面免疫检查点分子如PD-1、CTLA-4等的上调，抑制T细胞的活化和增殖，从而促进MZL的发展。

MZL的诊断需综合临床表现、病理、免疫组化、流式细胞术等多种方法。临床表现可提供初步诊断线索，病理检查可明确诊断和分型，免疫组化检测可发现MZL的特异性分子标志物，流式细胞术可评估肿瘤细胞的免疫表型。此外，分子遗传学检测如FISH、PCR等可发现MZL的特异性基因改变，有助于诊断和预后评估。

治疗应根据亚型、分期、患者一般状况等因素个体化选择，包括手术、放疗、化疗、生物治疗等。经典型MZL常采用R-CHOP方案（利妥昔单抗联合CHOP方案）作为一线治疗，部分患者还可考虑造血干细胞移植。原位边缘区型MZL多采用观察等待策略，部分患者可考虑局部放疗。混合型MZL的治疗较为复杂，需综合考虑经典型和原位边缘区型的治疗原则。生物治疗如利妥昔单抗等可提高MZL的疗效，但仍需进一步研究其在不同亚型中的应用。此外，针对免疫检查点分子的免疫治疗如PD-1抑制剂等正在MZL中开展临床研究，有望为MZL的治疗提供新思路。

总之，免疫紊乱和慢性抗原刺激在MZL发病中发挥重要作用，深入研究其机制有助于早期诊断和个体化治疗。MZL的诊断需综合多种方法，治疗需个体化选择。随着对MZL发病机制的深入认识，有望开发出更多针对MZL的靶向治疗药物，改善MZL患者的预后。

蒋玉霞

浙江省立同德医院