KRAS突变胰腺癌：下游信号通路抑制剂的研究进展

KRAS基因突变在胰腺癌的发生发展中扮演着核心角色，约90%的胰腺癌患者中可检测到KRAS基因突变。KRAS蛋白是细胞内信号传导的关键分子，其突变激活了下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。因此，针对KRAS及其下游信号通路的抑制剂的开发，成为胰腺癌治疗的重要策略。

下游信号通路抑制剂 KRAS突变激活了包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等在内的多条下游信号通路。针对这些通路的抑制剂已在临床试验中取得一定效果。例如，MEK抑制剂曲美替尼可抑制KRAS突变胰腺癌细胞的增殖，与吉西他滨联合应用可提高客观缓解率。然而，单药治疗的疗效有限，需进一步探索联合用药方案。

共价抑制剂 KRAS G12C突变是一类特殊的突变类型，可通过共价抑制剂特异性结合突变位点，抑制KRAS的活化。Sotorasib是首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，在晚期非小细胞肺癌中显示出较好的疗效。目前，针对KRAS G12C突变胰腺癌的临床研究也在积极开展。

新型药物探索 针对KRAS突变胰腺癌，新型药物的研发也在不断进行。例如，KRAS降解剂可通过泛素-蛋白酶体途径降解KRAS蛋白，抑制肿瘤细胞的增殖。此外，针对KRAS突变胰腺癌的代谢异常，开发靶向代谢途径的小分子药物也是新的方向。

生物标志物探索 KRAS突变状态是胰腺癌重要的预后和疗效预测生物标志物。除了KRAS突变外，CTNNB1、TP53等基因突变也是胰腺癌重要的分子标志物。通过多基因检测，可更全面地评估胰腺癌患者的分子特征，指导个体化治疗。

免疫治疗联合应用 KRAS突变胰腺癌患者微卫星稳定，免疫治疗疗效较差。但研究发现，MEK抑制剂可增加肿瘤细胞PD-L1表达，提高免疫治疗的响应率。因此，MEK抑制剂联合免疫检查点抑制剂的治疗方案值得进一步探索。

基因编辑技术 CRISPR/Cas9等基因编辑技术的发展，为KRAS突变胰腺癌的治疗提供了新的思路。通过基因编辑修复KRAS突变，有望从源头阻断肿瘤的发生发展。目前，基因编辑技术在胰腺癌治疗中的应用尚处于早期阶段，但具有广阔的应用前景。

总之，针对KRAS突变胰腺癌的治疗，多种新策略正在不断探索中。通过多角度、多手段的综合治疗，有望提高胰腺癌的治疗效果，改善患者预后。未来，随着分子生物学研究的深入和新药研发的进展，胰腺癌治疗有望取得更大的突破。

张积广

福建省立医院