滤泡性淋巴瘤：揭示B细胞异常增殖与存活的分子机制

滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)是一种起源于成熟B淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin Lymphoma, NHL)，占所有NHL的20-30%。本文将深入探讨FL发病机制的关键分子事件，为理解疾病的生物学特性和指导临床治疗提供理论基础。

滤泡性淋巴瘤的发病机制错综复杂，涉及多个信号通路的异常激活、遗传学异常、微环境因素和免疫逃逸。其中，B细胞受体(B Cell Receptor, BCR)信号通路的异常激活是FL发生发展的核心机制。BCR信号通路在正常B细胞的发育、分化和功能中发挥关键作用。但在FL中，BCR信号通路发生持续激活，导致B细胞的持续增殖和存活。BCR信号通路的异常激活主要通过以下机制实现：

BCR信号分子的突变或过表达：如CD79A、CD79B等BCR信号分子的基因突变或过表达，导致信号通路持续激活。

BCR信号分子与其他分子的相互作用：如BCR信号分子与CD40/CD40L、TNF家族等分子相互作用，促进信号传导。

BCR信号通路下游分子的异常激活：如SYK、BTK、PI3K/AKT/mTOR等分子在FL中异常激活，促进B细胞增殖和抑制凋亡。

BCR信号通路异常激活导致B细胞的持续增殖和存活，而Bcl-2蛋白的过表达则进一步抑制凋亡，促进肿瘤发展。Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，通过抑制线粒体途径的凋亡信号通路，阻止B细胞的凋亡。在FL中，Bcl-2基因发生易位，导致Bcl-2蛋白的异常表达和持续抗凋亡作用，从而促进肿瘤细胞的存活。

遗传学异常也是FL发生发展的重要因素。FL细胞通常携带t(14;18)(q32;q21)易位，导致Bcl-2基因与免疫球蛋白重链基因(IgH)相邻，引起Bcl-2基因的异常表达。此外，FL细胞还常发生其他遗传学异常，如p53、CDKN2A、TP53等抑癌基因的突变和失活，进一步促进肿瘤发展。

微环境因素在FL的发生发展中也发挥重要作用。滤泡性淋巴瘤主要起源于淋巴结的滤泡区，滤泡树突细胞(FDC)、T细胞等微环境细胞通过分泌细胞因子和趋化因子，与肿瘤B细胞相互作用，促进肿瘤细胞的存活、增殖和免疫逃逸。

免疫逃逸是FL细胞逃避机体免疫监视的重要机制。FL细胞通过多种机制抑制T细胞的抗肿瘤免疫反应，如分泌免疫抑制性细胞因子、诱导调节性T细胞(Treg)的分化等，从而逃避机体的免疫监视和攻击。

综上所述，滤泡性淋巴瘤的发生发展涉及BCR信号通路异常激活、遗传学异常、微环境因素和免疫逃逸等多个分子机制。深入理解这些机制有助于揭示FL的生物学特性，为开发新治疗靶点和优化治疗方案提供理论依据。针对BCR信号通路、Bcl-2、免疫微环境等靶点的新药研发和临床试验正在积极开展，有望为FL患者带来更有效的治疗选择。

麦文渊

浙江大学医学院附属第一医院城站院区