KRAS蛋白持续激活：胰腺癌治疗抵抗性的原因与进展

胰腺癌因其高度恶性和治疗抵抗性而闻名，KRAS基因突变是胰腺癌中最常见的分子事件之一。KRAS基因在胰腺癌中的突变率高达90%以上，其突变导致了KRAS蛋白的持续激活，从而推动了肿瘤细胞的增殖和存活。本文旨在深入探讨KRAS蛋白持续激活的生物学机制，以及这种激活如何导致胰腺癌对常规治疗的抵抗性。

KRAS蛋白作为一个小G蛋白（small GTPase），在细胞信号传导中扮演着关键角色。正常情况下，KRAS蛋白在GTP和GDP之间循环，调节细胞的增殖、分化和生存。然而，KRAS突变导致其持续处于GTP结合状态，失去正常的GTP/GDP循环，使KRAS蛋白持续激活。这种持续激活状态导致肿瘤细胞对化疗和放疗产生抵抗性，因为肿瘤细胞能通过激活的KRAS信号途径逃避细胞凋亡和死亡。

KRAS蛋白的持续激活还增加了药物开发的难度。由于突变KRAS蛋白与GTP的结合亲和力极高，使得直接靶向KRAS蛋白的药物开发成为挑战。此外，胰腺癌的微环境复杂，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞、间质细胞和异常血管生成等均对KRAS突变胰腺癌的治疗产生影响，增加了治疗的复杂性。

面对KRAS突变胰腺癌的治疗难题，科学家们正在探索多种策略以克服这些障碍。新型KRAS靶向药物的开发不断取得进展，这些药物旨在抑制KRAS蛋白的活性或阻断KRAS下游信号途径。例如，Sotorasib是一种口服KRAS G12C抑制剂，已在临床试验中显示出对KRAS G12C突变胰腺癌患者的初步疗效。同时，生物标志物的探索有助于更精准地识别KRAS突变的患者群体，实现个体化治疗。例如，通过液体活检技术检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的KRAS突变，有助于筛选出适合接受KRAS靶向治疗的患者。

免疫治疗的结合使用也为胰腺癌的治疗提供了新的思路。通过激活免疫系统对抗肿瘤，免疫治疗有望克服KRAS突变胰腺癌的免疫逃逸。例如，PD-1/PD-L1抑制剂已在多种实体瘤中显示出疗效，正在探索其在胰腺癌中的应用。联合KRAS靶向治疗和免疫治疗，可能产生协同抗肿瘤效应。

基因编辑技术的应用，如CRISPR-Cas9，为直接修改或修复KRAS基因突变提供了可能。通过精确的基因编辑，有望从源头上阻断KRAS蛋白的持续激活，为胰腺癌的治疗提供新的思路。然而，基因编辑技术在临床应用中仍面临安全性和伦理性等挑战，需要进一步研究和规范。

综上所述，KRAS蛋白的持续激活是胰腺癌治疗抵抗性的主要原因之一。虽然目前针对KRAS突变胰腺癌的治疗仍面临诸多挑战，但随着研究的深入和技术的发展，未来有望开发出更有效的治疗策略，改善胰腺癌患者的预后。多学科、多手段的综合治疗将是克服KRAS突变胰腺癌的关键。通过不断探索新的治疗靶点和策略，我们将离攻克这一难治性肿瘤更近一步。

崔越宏

复旦大学附属中山医院