KRAS突变在胰腺癌中的角色：从分子层面解析

胰腺癌，作为一种恶性程度高、预后差的肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都居高不下。在胰腺癌的研究中，KRAS基因突变的发现为深入理解胰腺癌的发病机制和寻找新的治疗手段提供了重要线索。本文旨在从分子层面解析KRAS突变在胰腺癌中的作用机制，以及其对靶向治疗的影响和新治疗策略的探索。

KRAS基因是RAS家族中的一员，其突变在胰腺癌中的发生率高达90%以上。KRAS突变导致其编码的蛋白持续激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。因此，KRAS突变是胰腺癌发生发展的关键驱动因素之一。

针对KRAS突变的靶向治疗一直是研究的热点。然而，由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，直接靶向KRAS蛋白的抑制剂研发困难重重。近年来，研究者们从多个角度探索了克服KRAS突变耐药的新策略：

下游信号通路抑制：通过抑制KRAS下游的RAF、MEK或AKT等关键分子，可以阻断其下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。已有多个MEK抑制剂和AKT抑制剂进入临床试验阶段。

共价抑制剂：KRAS蛋白的G12C突变是一类较为常见的突变类型。针对G12C突变的共价抑制剂可以与KRAS蛋白的突变位点形成共价键，抑制其与GTP的结合，从而抑制KRAS蛋白的持续激活。目前已有多个G12C共价抑制剂在临床试验中显示出一定的疗效。

新型药物：除了直接抑制KRAS蛋白外，研究者们也在探索其他新型药物策略，如KRAS降解剂、KRAS合成致死剂等，以期从不同角度克服KRAS突变带来的治疗难题。

生物标志物探索：筛选与KRAS突变相关的标志物，有助于筛选出对KRAS靶向治疗敏感的患者群体，实现精准治疗。

免疫治疗联合：KRAS突变与肿瘤免疫微环境密切相关。通过联合免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段，有望增强KRAS突变胰腺癌的治疗效果。

基因编辑技术：CRISPR/Cas9等基因编辑技术为KRAS突变的基因治疗提供了新思路，通过直接修复KRAS基因突变，有望从根本上阻断KRAS信号通路的异常激活。

综上所述，KRAS突变在胰腺癌中扮演着重要角色，其异常激活是胰腺癌发生发展的关键驱动因素。针对KRAS突变的治疗策略正在不断探索和优化中，未来有望为胰腺癌患者带来新的治疗希望。同时，我们也需要重视胰腺癌的早期筛查和综合治疗，提高胰腺癌的治疗效果和患者生存质量。

涂海燕

广东省人民医院