靶向KRAS突变：胰腺癌治疗的新希望

胰腺癌，一种预后极差的消化道恶性肿瘤，在全球范围内发病率和死亡率均居高不下。其中，KRAS基因突变作为胰腺癌的关键驱动因素之一，其在胰腺癌中的发生率超过90%。这一发现对于胰腺癌的病理机制理解及治疗策略制定具有重要意义。

KRAS基因突变与胰腺癌的关系

KRAS基因，全称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源基因（Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog），是一种原癌基因。其编码的KRAS蛋白是RAS家族蛋白成员之一，参与细胞信号传导，调控细胞生长、分化和凋亡。正常情况下，KRAS蛋白在细胞内保持"开关"状态，维持细胞内信号平衡。然而，在胰腺癌中，KRAS基因发生突变，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

KRAS突变胰腺癌的治疗困境

由于KRAS蛋白在细胞内外广泛表达，且缺乏有效的药物结合位点，因此针对KRAS突变的靶向治疗一直面临巨大挑战。目前临床上常用的化疗药物对KRAS突变胰腺癌的疗效有限，且毒副作用较大，严重影响患者的生存质量和预后。

治疗新策略探索

新型靶向药物研发：近年来，针对KRAS突变的靶向药物研究取得了一些突破性进展。例如，Sotorasib作为一种口服KRAS G12C抑制剂，在部分胰腺癌患者中显示出良好的疗效和安全性。未来，更多针对KRAS不同突变亚型的靶向药物有望进入临床试验，为患者带来更多治疗选择。

生物标志物探索：除了KRAS基因突变本身，寻找与KRAS突变相关、能够预测疗效的生物标志物也是研究热点之一。例如，KRAS基因的拷贝数变异、下游信号通路激活状态等，可能作为疗效预测和患者筛选的重要依据。

免疫治疗联合：KRAS突变胰腺癌患者往往免疫微环境较为复杂，单一免疫治疗疗效有限。探索靶向药物与免疫治疗的联合应用，有望实现协同增效，进一步提高KRAS突变胰腺癌的治疗效果。

基因编辑技术应用：以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑技术，为KRAS突变胰腺癌的治疗提供了新思路。通过直接修复突变基因，有望从根本上阻断肿瘤发生发展，实现精准治疗。

总之，针对KRAS突变胰腺癌的治疗研究正不断取得新进展。未来通过多学科协作，结合分子靶向、免疫治疗和基因编辑等前沿技术，有望突破治疗瓶颈，改善胰腺癌患者的预后，为这一"癌中之王"带来新的希望。

黄仲

广东医科大学附属医院