探索KRAS突变：胰腺癌治疗的生物标志物与新路径

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，预后极差。KRAS基因突变在胰腺癌中扮演着重要角色，超过90%的胰腺癌患者存在KRAS基因突变，使其成为胰腺癌治疗的重要靶点。以下是对KRAS基因突变在胰腺癌中的作用机制、靶向治疗面临的挑战以及新治疗策略的介绍。

一、KRAS基因突变在胰腺癌中的作用机制 KRAS基因编码p21蛋白，是一种GTP结合蛋白，通过调节细胞信号传导通路，参与细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变后，p21蛋白结构发生改变，导致其持续激活，激活下游信号通路如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，促进肿瘤侵袭转移。

KRAS基因突变后，p21蛋白与GDP的亲和力降低，与GTP的亲和力增加，导致其持续结合GTP处于激活状态。持续激活的KRAS蛋白激活下游信号通路如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，促进肿瘤侵袭转移。此外，KRAS突变后激活的信号通路可进一步诱导其他基因突变，形成复杂的信号网络，促进肿瘤的进展。

二、KRAS靶向治疗面临的挑战 由于KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，常规的小分子抑制剂难以与其结合，导致KRAS靶向治疗面临巨大挑战。此外，KRAS突变后激活的下游信号通路存在交叉激活，即使部分信号通路被抑制，其他信号通路仍可激活，导致肿瘤对治疗产生耐药。

KRAS蛋白表面缺乏明显的结合口袋，使得小分子抑制剂难以与其结合，导致KRAS靶向治疗面临巨大挑战。此外，KRAS突变后激活的下游信号通路存在交叉激活，即使部分信号通路被抑制，其他信号通路仍可激活，导致肿瘤对治疗产生耐药。此外，KRAS基因突变存在多种亚型，不同亚型对治疗的敏感性不同，增加了治疗的复杂性。

三、KRAS突变胰腺癌的新治疗策略 1. 下游信号通路抑制：通过抑制KRAS突变激活的下游信号通路，阻断肿瘤细胞增殖信号，抑制肿瘤生长。如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等。

KRAS突变激活的下游信号通路如RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，是肿瘤细胞增殖的关键信号通路。通过抑制这些信号通路，可以阻断肿瘤细胞的增殖信号，抑制肿瘤的生长。目前已有多种MEK抑制剂、PI3K抑制剂等进入临床研究阶段，显示出一定的疗效。

共价抑制剂：开发共价抑制剂，与KRAS突变蛋白共价结合，阻断其与GTP的结合，抑制其活性。如Sotorasib、Adagrasib等。

共价抑制剂可以与KRAS突变蛋白共价结合，阻断其与GTP的结合，抑制其活性。目前已有多个共价抑制剂如Sotorasib、Adagrasib等进入临床研究阶段，显示出较好的疗效和安全性。这些共价抑制剂为KRAS突变肿瘤的治疗提供了新的策略。

新型药物：开发针对KRAS突变的新型药物，如蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术、KRAS特异性降解剂等。

针对KRAS突变的新型药物研究正在积极开展。蛋白降解靶向嵌合体PROTAC技术可以特异性降解KRAS突变蛋白，阻断其信号通路。KRAS特异性降解剂可以特异性降解KRAS突变蛋白，抑制其信号通路。这些新型药物为KRAS突变肿瘤的治疗提供了新的选择。

生物标志物：筛选KRAS突变相关的生物标志物，如KRAS突变亚型、下游信号通路激活状态等，指导个体化治疗。

筛选KRAS突变相关的生物标志物，如KRAS突变亚型、下游信号通路激活状态等，有助于指导个体化治疗。通过检测这些生物标志物，可以预测患者对治疗的敏感性，选择合适的治疗方案，提高治疗效果。

免疫治疗联合：KRAS突变胰腺癌患者肿瘤微环境免疫抑制，可联合免疫检查点抑制剂，提高免疫治疗疗效。

KRAS突变胰腺癌患者肿瘤微环境存在免疫抑制，联合免疫检查点抑制剂可以提高免疫治疗的疗效。目前已有多项研究正在探索KRAS突变胰腺癌患者免疫治疗的疗效，有望为患者提供新的治疗选择。

基因编辑技术：应用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，敲除KRAS突变基因，阻断其激活的信号通

余一祎

复旦大学附属中山医院