KRAS G12C突变对非小细胞肺癌微环境的影响

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，占据所有肺癌病例的大约85%。近年来，随着分子生物学的发展，人们对于NSCLC的认识已经从宏观层面深入到分子层面，揭示了一系列与NSCLC发生、发展密切相关的分子标志物。其中，KRAS基因突变，尤其是G12C位点的突变，被认为是NSCLC发生发展的关键驱动因素之一。本文将对KRAS G12C突变对NSCLC微环境的影响及新型治疗策略进行探讨。

KRAS基因编码的蛋白是一种小G蛋白（small GTPase），在细胞内信号传导中起到关键的“分子开关”作用，调节细胞生长、分化和存活等过程。正常情况下，KRAS蛋白在信号激活时结合GTP，激活下游信号通路；信号终止时，则水解GTP为GDP，失活并等待下一次信号的到来。然而，KRAS基因突变导致其结构发生改变，使得KRAS蛋白持续结合GTP，处于持续激活状态，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。在NSCLC中，KRAS基因突变的发生率约为25-30%，其中G12C突变约占KRAS突变的一半，是最常见的KRAS突变类型。

KRAS G12C突变不仅促进肿瘤细胞的增殖和存活，还与肿瘤微环境的免疫抑制状态密切相关。肿瘤微环境是指肿瘤细胞与周围正常细胞、细胞外基质及免疫细胞相互作用的复杂系统。KRAS G12C突变通过多种机制影响这一微环境，包括：

促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2型极化。M2型巨噬细胞具有免疫抑制和促进肿瘤生长的功能，KRAS G12C突变通过激活下游的MAPK/ERK、PI3K/AKT等信号通路，促进TAMs的M2型极化，从而增强肿瘤的免疫逃逸能力。

抑制T细胞的活性。KRAS G12C突变通过激活下游信号通路，诱导肿瘤细胞分泌PD-L1等免疫抑制分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的杀伤活性。

增强调节性T细胞（Tregs）的功能。Tregs是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，KRAS G12C突变通过激活下游信号通路，促进肿瘤微环境中Tregs的扩增和活化，进一步抑制机体的抗肿瘤免疫反应。

这些改变共同导致肿瘤免疫逃逸，使得肿瘤细胞能在免疫监视下生存和增殖，降低患者对传统化疗、靶向治疗以及新兴的免疫治疗的响应，给NSCLC的治疗带来巨大挑战。

针对KRAS G12C突变的治疗策略在过去一直是一个难题，因为KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，难以通过小分子抑制剂进行直接抑制。然而，近年来随着新型KRAS抑制剂的开发，针对KRAS G12C突变的直接抑制成为可能。Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过与突变KRAS蛋白的特异性结合，阻断其持续激活状态，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

除了单独使用KRAS抑制剂外，联合治疗策略也是当前研究的热点。KRAS G12C突变NSCLC患者对免疫检查点抑制剂的响应率较低，但联合KRAS抑制剂后，可以恢复T细胞的功能，增强免疫检查点抑制剂的疗效。此外，KRAS抑制剂还可以与化疗药物或其他靶向治疗药物联合使用，通过阻断KRAS信号通路，增强化疗药物或靶向治疗药物的杀伤效果。这些联合治疗方案的初步临床研究已显示出一定的疗效，但仍需进一步的大规模研究来验证其安全性和有效性。

总之，KRAS G12C突变对NSCLC微环境的影响深远，新型KRAS抑制剂的开发为患者带来了新的治疗希望。未来的治疗策略将更加注重个体化和精准化，通过深入了解KRAS G12C突变对肿瘤微环境的影响机制，开发更有效的联合治疗方案，以改善NSCLC患者的预后。同时，我们也需要关注KRAS抑制剂的耐药机制，开发克服耐药的新策略，以实现NSCLC的长期控制。

米建强

河南科技大学第一附属医院景华院区