北京大众健康科普促进会
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其中KRAS基因突变是最常见的致癌驱动因素之一。本文将详细解析KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的流行病学特征、疾病原理，并探讨新型KRAS抑制剂的治疗进展，为KRAS突变型肺癌患者带来治疗新希望。
KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌驱动基因突变之一。研究表明，KRAS基因突变在NSCLC患者中的发生率约为25%~30%。KRAS基因突变的类型多样，其中以G12C、G12D和G12V突变最为常见。KRAS基因突变不仅与肺癌的发生发展密切相关，还与肿瘤的侵袭性、预后和治疗反应性密切相关。
KRAS基因编码的KRAS蛋白是一种关键的信号转导分子，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药。因此，KRAS蛋白及其下游信号通路成为非小细胞肺癌治疗的重要靶点。
近年来，针对KRAS基因突变的新型抑制剂研发取得了显著进展。Sotorasib（AMG 510）是一种高选择性的KRAS G12C抑制剂，通过特异性抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究证实，Sotorasib治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率可达35%~40%，中位无进展生存期可达6~7个月，显示出良好的疗效和安全性。
Adagrasib（MRTX849）是一种口服的KRAS G12C抑制剂，通过抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率可达45%，中位无进展生存期可达8.5个月，显示出较好的疗效和安全性。Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者，客观缓解率可达70%，中位无进展生存期可达12个月，显示出协同增效作用。
此外，针对KRAS G12D和G12V突变的新型抑制剂也在研发中，如JNJ-74699157、BI 1701963等，有望为KRAS G12D/G12V突变的NSCLC患者带来新的治疗选择。同时，针对KRAS基因突变联合其他靶向治疗、免疫治疗等多靶点联合治疗策略也在积极探索中，以期进一步提高疗效和克服耐药。
总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因素之一。针对KRAS基因突变的新型抑制剂研发取得了显著进展，为KRAS突变型肺癌患者带来治疗新希望。未来仍需进一步探索KRAS基因突变的分子机制，开发更多新型抑制剂，优化个体化治疗方案，以期进一步提高疗效和改善预后。
刘梦琰
东部战区总医院秦淮医疗区
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