FGFR突变在胆管癌中的分子机制与治疗策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率相对较低，但预后较差，五年生存率仅为5-15%。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变胆管癌因其独特的分子特征而成为研究的热点。本文将详细介绍FGFR突变胆管癌的分子机制、诊断方法以及治疗策略。

一、FGFR突变胆管癌的分子机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四种亚型。FGFR基因突变可导致FGFR蛋白异常激活，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。研究发现，约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变，其中以FGFR2基因融合最为常见。FGFR2基因融合可导致FGFR2蛋白持续激活，进而激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

二、FGFR突变胆管癌的诊断方法

基因检测：通过二代测序（NGS）技术检测FGFR基因突变，是目前诊断FGFR突变胆管癌的金标准。常用的检测平台包括组织样本的全外显子测序和血液样本的ctDNA测序。

免疫组化：通过检测FGFR蛋白的表达水平，可辅助判断FGFR基因突变状态。但免疫组化检测存在一定的假阳性和假阴性，需结合基因检测结果综合分析。

荧光原位杂交（FISH）：通过检测FGFR基因的拷贝数变化，可辅助判断FGFR基因融合状态。FISH检测具有较高的特异性和敏感性，但操作复杂，成本较高。

三、FGFR突变胆管癌的治疗策略

分子靶向治疗：FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗FGFR突变胆管癌的主要手段，目前已有多个药物获批上市。代表性药物包括：Pemigatinib、Infigratinib和Erdfitinib等。这些药物可通过抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究显示，FGFR TKI治疗FGFR突变胆管癌的客观缓解率可达30-40%，疾病控制率可达70-80%，中位无进展生存期可达6-9个月。

个体化治疗：根据患者的FGFR基因突变类型和肿瘤组织学特征，制定个体化的治疗方案。对于FGFR2基因融合的患者，可优先选择FGFR TKI治疗；对于FGFR1/3基因突变的患者，可考虑联合应用FGFR TKI和化疗。此外，针对FGFR TKI耐药的患者，可探索联合应用FGFR TKI和免疫检查点抑制剂，以提高治疗效果。

综合治疗：对于FGFR突变胆管癌，还需综合应用手术、放疗、化疗等治疗手段。对于早期胆管癌患者，手术切除是首选治疗手段；对于局部晚期胆管癌患者，可联合应用手术、放疗和化疗；对于晚期胆管癌患者，可考虑采用姑息性化疗或最佳支持治疗。

总之，FGFR突变胆管癌是一种具有独特分子特征的胆管癌亚型。通过深入研究FGFR突变的分子机制，开发针对FGFR的分子靶向治疗药物，有望显著改善FGFR突变胆管癌患者的预后。未来还需进一步探索FGFR突变胆管癌的个体化治疗方案，以实现精准治疗，提高患者的生存质量和生存期。

李永强

杭州师范大学附属医院