FG FR基因异常激活：胆管癌增殖与侵袭的分子机制

胆管癌是一种较为罕见的恶性肿瘤，但其恶性程度高，预后较差。近年来，随着分子生物学的研究深入，FGFR基因异常激活在胆管癌中的作用逐渐被认识。本文将对FGFR基因异常激活与胆管癌增殖、侵袭的分子机制进行详细阐述，并探讨当前治疗手段及未来治疗方向。

一、FGFR基因异常激活与胆管癌的关系

FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等生物学过程。FGFR基因异常激活是指FGFR基因发生突变、扩增或过表达，导致FGFR信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

在胆管癌中，FGFR基因异常激活较为常见，可占所有胆管癌病例的15%~20%。其中，FGFR2基因异常激活最为常见，可占FGFR基因异常激活的70%以上。FGFR基因异常激活可导致胆管癌细胞的增殖、侵袭和耐药性增强，从而影响患者的预后。

二、FGFR基因异常激活的分子机制

FGFR信号通路激活

FGFR基因异常激活后，可导致FGFR信号通路持续激活。FGFR信号通路包括Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等多条下游信号通路。这些信号通路的激活可促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和耐药性增强。

肿瘤微环境改变

FGFR基因异常激活还可改变肿瘤微环境，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。研究发现，FGFR信号通路激活可诱导肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的分化和活化，进而分泌多种细胞因子和生长因子，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

免疫逃逸

FGFR信号通路激活还可促进胆管癌细胞的免疫逃逸。研究发现，FGFR信号通路激活可诱导胆管癌细胞高表达PD-L1，进而抑制T细胞的活性，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

三、FGFR基因异常激活胆管癌的治疗

手术治疗

对于局限性胆管癌，手术切除仍是首选治疗手段。但胆管癌早期症状隐匿，多数患者就诊时已处于晚期，手术切除率较低。

化疗

对于晚期胆管癌，化疗是主要治疗手段。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂等。但胆管癌对化疗药物的敏感性较低，化疗疗效有限。

靶向治疗

针对FGFR基因异常激活的靶向治疗可改善胆管癌患者的预后。目前已有多个FGFR抑制剂获批上市，如Pemigatinib、Infigratinib等。这些药物可特异性抑制FGFR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭。

四、FGFR基因异常激活胆管癌的未来治疗方向

精准诊断

随着分子诊断技术的发展，FGFR基因异常激活的检测越来越准确，有助于筛选出适合靶向治疗的患者。

联合治疗

联合应用FGFR抑制剂和其他靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物，有望提高治疗效果。

新药研发

针对FGFR基因异常激活的新药研发仍在进行中，有望为胆管癌患者提供更多的治疗选择。

个体化治疗

根据患者的基因突变特点，制定个体化的治疗方案，有望提高治疗效果和减少不良反应。

总之，FGFR基因异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用。针对FGFR基因异常激活的靶向治疗为胆管癌患者带来新的希望。未来，随着精准诊断、新药研发等技术的发展，胆管癌患者的预后有望进一步改善。

袁小帅

上海市肺科医院