KRAS突变非小细胞肺癌：新型治疗策略与预后改善

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。在NSCLC的众多致癌因素中，KRAS基因突变是最为常见的一种，约占NSCLC患者的25%至30%。KRAS基因位于人类染色体12p12.1区域，编码一种分子量为21kD的GTP结合蛋白。这种蛋白广泛参与细胞内的信号传导过程，对于调控细胞的生长、分化和凋亡等生理活动具有重要作用。

KRAS基因突变通常会导致其编码蛋白持续处于激活状态，增强下游信号传导，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭能力，加速肿瘤的进展。因此，针对KRAS基因突变的靶向治疗一直是NSCLC治疗领域的研究重点。

近年来，针对KRAS突变的新型抑制剂的研发取得了突破性进展。Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，它能够特异性地结合KRAS G12C突变蛋白，并阻止其与GTP结合，从而抑制KRAS信号传导，抑制肿瘤细胞的生长。多项临床研究已经证实，Sotorasib对携带KRAS G12C突变的NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。Adagrasib（MRTX849）是另一种KRAS G12C抑制剂，其作用机制与Sotorasib类似，通过抑制KRAS信号传导来抑制肿瘤细胞的生长。初步的临床研究也显示出Adagrasib具有良好的疗效和耐受性。

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的另一大突破。程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1在多种肿瘤中高表达，它们通过抑制T细胞的活化和增殖，促进肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫监视和杀伤功能，发挥抗肿瘤作用。多项研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗可显著改善晚期NSCLC患者的预后。对于KRAS突变的NSCLC患者，免疫治疗的疗效尚存在争议，但部分研究显示PD-L1高表达的患者可能从免疫治疗中获益。

KRAS抑制剂与免疫治疗的联合应用也是当前研究的热点。KRAS突变的肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润较多，KRAS抑制剂可能通过抑制肿瘤免疫逃逸、促进免疫细胞浸润，增强免疫治疗的疗效。初步的临床研究显示，KRAS抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂在KRAS突变NSCLC患者中具有良好的疗效和安全性，但仍需进一步的大样本临床研究来验证这一疗效。

综上所述，KRAS抑制剂的问世为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗选择，免疫治疗和联合治疗策略也展现出良好的应用前景。未来，仍需深入探索KRAS突变NSCLC的分子机制，优化个体化治疗方案，以进一步提高疗效，改善患者预后。随着新药研发和临床研究的不断进展，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC患者的治疗前景将更加光明。

顾术东

南通大学附属医院