非小细胞肺癌中的KRAS突变：病理机制与治疗进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，对人类健康构成严重威胁。根据全球癌症统计数据，NSCLC占据肺癌病例的大多数，其治疗和预后一直是肿瘤学领域的热点和难点问题。在众多影响NSCLC进程的基因突变中，KRAS基因突变因其在肿瘤发展中的关键作用而备受关注。

KRAS基因是一种原癌基因，编码一种GTPase蛋白，这种蛋白在细胞信号传导和细胞增殖中起着核心作用。正常情况下，KRAS蛋白通过与GTP（鸟嘌呤三磷酸）和GDP（鸟嘌呤二磷酸）的结合与解离，调节细胞内部信号的传递。然而，当KRAS基因发生突变时，这种正常的调控机制被破坏，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活多个下游信号通路，如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，这些信号通路的持续激活促进肿瘤细胞的无序增殖，增加肿瘤的侵袭性和复发风险，同时增强肿瘤对化疗的抵抗性，对临床治疗构成了极大的挑战。

流行病学研究显示，在NSCLC患者中，KRAS突变的发生比例约为25%，在肺腺癌中这一比例更高，可达到30%以上。KRAS突变不仅与患者的吸烟史有关，还与肿瘤的分期和患者的预后紧密相关。KRAS突变的肿瘤往往具有更高的侵袭性和复发风险，导致患者预后不佳。因此，对KRAS突变的检测对于评估NSCLC患者的风险和制定个体化治疗方案至关重要。

在病理机制方面，KRAS突变导致GTPase功能丧失，激活RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，同时影响肿瘤的代谢。KRAS突变还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸以及化疗耐药性有关。深入了解KRAS突变的病理机制，有助于开发新的治疗靶点和策略。

治疗方面，针对KRAS突变的NSCLC患者，近年来取得了显著的治疗进展。新型KRAS抑制剂如sotorasib（索托拉西布）和adagrasib（阿达格拉西布）能够抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。临床研究显示，这些KRAS抑制剂无论是单独使用还是与其他治疗手段联合使用，都能显著延长KRAS突变NSCLC患者的生存期，并提高其生活质量。此外，免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在KRAS突变NSCLC患者中也显示出一定的疗效。联合治疗策略，如将KRAS抑制剂与免疫治疗、化疗或抗血管生成治疗相结合，有望进一步提高治疗效果。

综上所述，KRAS突变是NSCLC的重要驱动基因之一，其流行病学、病理机制和治疗进展的深入研究对于开发新的治疗策略、改善KRAS突变NSCLC患者的预后具有重要意义。未来的研究将继续探索KRAS突变NSCLC的分子分型、生物标志物和个体化治疗方案，为患者提供更多的治疗选择和希望。通过这些努力，我们期待能够为KRAS突变NSCLC患者带来更加精准和有效的治疗方案，改善他们的生活质量和生存预后。

张健

中山大学附属第三医院