KRAS突变肺癌：从基因到临床治疗的新路径

KRAS基因突变是肺腺癌中一个重要的致癌因素，它在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着关键角色，影响着患者的治疗响应和预后。本科普旨在深入探讨KRAS基因突变的生物学基础及其在临床治疗中的应用进展。

KRAS基因编码一种小分子GTPase蛋白，它在细胞信号传导中起着核心作用。KRAS蛋白通过与GTP（鸟嘌呤核苷三磷酸）结合来调节细胞内多种信号通路，包括细胞增殖、分化和存活。当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白的GTP酶活性下降，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，促使细胞无限制增殖。KRAS基因突变常见于肺腺癌中，大约25%的NSCLC患者存在KRAS基因突变。

KRAS基因突变对NSCLC患者的治疗和预后有重要影响。由于KRAS蛋白的激活导致对传统化疗的耐受，使得KRAS突变型NSCLC患者治疗效果不佳，预后较差。研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境中的免疫抑制有关，KRAS突变型NSCLC患者肿瘤微环境中免疫细胞浸润减少，导致免疫治疗疗效不佳。

近年来，随着分子靶向治疗的发展，针对KRAS基因突变的药物研究取得了突破性进展。Sotorasib和Adagrasib是两种靶向KRAS G12C突变的口服抑制剂。它们通过与KRAS蛋白结合，抑制其GTP酶活性，从而阻断肿瘤生长信号。临床试验结果显示，Sotorasib和Adagrasib在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出较好的疗效和安全性。Sotorasib的Ⅲ期临床试验结果表明，其客观缓解率为37.1%，中位无进展生存期为6.8个月。Adagrasib的Ⅱ期临床试验结果表明，其客观缓解率为43%，中位无进展生存期为6.5个月。

除了靶向治疗，免疫治疗也是KRAS突变NSCLC患者治疗的新策略。研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境中的免疫抑制有关，因此免疫检查点抑制剂可能对这部分患者有效。此外，联合治疗策略，如靶向药物与免疫治疗的联合应用，也在探索中，旨在进一步提高治疗效果。有研究显示，Sotorasib联合PD-1单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率为43%，中位无进展生存期为7.3个月。

总结来说，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中起着重要作用，并已成为重要的治疗靶点。KRAS蛋白持续激活导致对传统治疗的耐受，使得KRAS突变NSCLC患者预后较差。随着分子靶向治疗的发展，针对KRAS基因突变的药物研究取得了突破性进展，为KRAS突变NSCLC患者带来新希望。同时，免疫治疗和联合治疗策略的探索，为KRAS突变NSCLC的综合治疗提供了新思路。随着研究的深入，相信未来将有更多针对KRAS突变的个体化治疗方案，改善患者的治疗效果和生活质量。

朱政

茂名市中医院