KRAS突变与肿瘤生长：靶向治疗如何改变治疗格局

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌基因之一。本文旨在详细探讨KRAS突变在肿瘤生长中的作用机制、流行病学特点，并分析靶向治疗在改变KRAS突变肺癌治疗格局中的进展和挑战。

KRAS基因编码一种GTPase蛋白，参与细胞内信号传导。在正常情况下，KRAS蛋白通过GTP和GDP的循环，调节细胞内的信号传导过程。然而，KRAS突变导致GTP酶活性丧失，使KRAS蛋白持续处于激活状态，持续激活下游的RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT等信号通路，促进细胞增殖和存活，从而加速肿瘤生长。在所有NSCLC患者中，约20-30%存在KRAS突变，其中以KRAS G12C突变最为常见，约占KRAS突变的13%。

KRAS突变NSCLC的流行病学特点也值得关注。研究表明，KRAS突变与吸烟史密切相关，约90%的KRAS突变患者有吸烟史。此外，KRAS突变在不同种族和地区中的分布也存在差异，如亚洲患者中KRAS突变的比例相对较低。了解KRAS突变的流行病学特点，有助于更好地识别高危人群，实现早期筛查和干预。

传统化疗是KRAS突变NSCLC的主要治疗手段，但疗效有限，且伴随严重副作用，如恶心、脱发、骨髓抑制等。近年来，靶向治疗和免疫治疗等新型治疗方法为KRAS突变NSCLC患者带来新的希望。靶向治疗药物通过特异性抑制KRAS蛋白或其下游信号蛋白，阻断肿瘤生长信号通路。免疫治疗则通过激活患者自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞，具有较好的耐受性和持久的疗效。

KRAS G12C突变作为一种"可靶标"的突变，近年来靶向药物研发取得重大突破。Sotorasib等小分子抑制剂可特异性结合KRAS G12C蛋白，恢复其GTPase活性，抑制肿瘤生长。多项临床试验证实，这些药物可显著延长KRAS G12C突变NSCLC患者的生存期，且安全性良好。例如，在CodeBreaK 100研究中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达37.1%，中位无进展生存期（PFS）达6.8个月，且3级以上不良事件发生率低。这些数据为Sotorasib的临床应用提供了有力支持。

此外，KRAS G12C靶向药物与其他治疗手段的联合使用也显示出协同增效的潜力。例如，Adagrasib联合帕博利珠单抗治疗KRAS G12C突变NSCLC的临床研究显示，ORR达43%，且具有良好的耐受性。这些研究结果表明，KRAS G12C靶向药物联合免疫治疗、化疗等，有望进一步提高疗效，为患者带来更大的生存获益。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中扮演重要角色。靶向治疗药物的研发为KRAS突变NSCLC患者提供了更有效、更精准的治疗选择，有望显著改善其预后。未来仍需进一步探索KRAS突变的分子机制，开发更多靶向治疗新药，为患者带来更大的生存获益。同时，合理应用免疫治疗、化疗等传统治疗手段，制定个体化综合治疗方案，将是提高KRAS突变NSCLC疗效的关键。此外，加强KRAS突变的早期筛查和干预，提高患者对新型治疗手段的认知和接受度，也是改善KRAS突变NSCLC预后的重要环节。通过多学科、多手段的综合治疗，我们有望最终攻克KRAS突变NSCLC这一顽疾，为患者带来更长生存期和更好生活质量。

邓家营

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区