KRAS基因变异：非小细胞肺癌的分子机制解析

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。在NSCLC中，KRAS基因变异是一个关键的基因学标志，大约25%的NSCLC患者存在KRAS基因的突变。KRAS基因编码的KRAS蛋白是RAS家族中的一员，属于小GTP酶，它们在细胞内扮演着重要的调控角色。这些蛋白参与细胞信号传导，影响细胞的增殖、分化和凋亡等过程。正常情况下，KRAS蛋白在细胞接收到生长信号后会被激活，并在完成信号传导后迅速失活，以保持细胞内环境的平衡。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白会持续处于激活状态，导致细胞无限制地增殖，从而促进肿瘤的发展。

KRAS突变对NSCLC的预后和治疗响应有着重要的影响。传统的化疗对于携带KRAS突变的NSCLC患者效果不佳，这部分患者的生存期较短，治疗选择有限。KRAS突变的NSCLC患者对化疗药物的敏感性较低，肿瘤细胞可能通过多种机制抵抗化疗药物的作用，导致疗效不佳。此外，KRAS突变还可能影响肿瘤微环境，导致免疫逃逸，使得免疫治疗的效果受限。

然而，随着分子生物学的进步，针对KRAS突变NSCLC的治疗策略正在经历一场变革。在这一领域，Sotorasib和Adagrasib两种靶向药物的出现，标志着KRAS突变NSCLC治疗的新纪元。这两种药物均针对KRAS G12C突变，通过与KRAS蛋白的G12C位点形成共价键，阻止KRAS与GTP结合，从而抑制KRAS信号通路的持续激活。这一创新性的治疗策略为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。

临床研究表明，Sotorasib和Adagrasib能够显著延长KRAS G12C突变NSCLC患者的生存期，并且耐受性良好，为这部分患者带来了新的治疗希望。这些研究结果为KRAS靶向治疗提供了有力的证据，证实了这一治疗策略的有效性和安全性。然而，需要注意的是，并非所有的KRAS突变NSCLC患者都适合接受KRAS靶向治疗。KRAS突变存在多种亚型，不同亚型对靶向治疗的敏感性存在差异。因此，在实际临床应用中，需要对患者的KRAS突变亚型进行精准检测，以指导个体化的治疗决策。

除了靶向治疗，免疫治疗也是KRAS突变NSCLC治疗的另一大突破。部分KRAS突变NSCLC患者肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平较高，这使得他们对PD-1/PD-L1抑制剂表现出较好的反应。免疫治疗通过激活患者的免疫系统，帮助识别和攻击肿瘤细胞，展现出了一定的疗效。在某些情况下，将免疫治疗与化疗或靶向治疗相结合，可以进一步增强治疗效果，为患者提供更多的治疗选择。

综合来看，KRAS基因变异在NSCLC的发生和发展中扮演着核心角色，其持续激活是肿瘤发展的关键机制。Sotorasib、Adagrasib等靶向治疗药物的出现，以及免疫治疗的引入，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的治疗希望。展望未来，针对KRAS不同突变亚型的药物研发，以及联合治疗策略的不断优化，有望进一步提高KRAS突变NSCLC的治疗效果，改善患者的预后和生活质量。

随着研究的深入，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC的治疗前景将更加光明。针对KRAS基因的深入研究，不仅有助于开发新的治疗药物，还可以为NSCLC的早期诊断和预后评估提供重要依据。此外，KRAS基因的研究还可能揭示肿瘤发生和发展的共性机制，为其他类型肿瘤的治疗提供借鉴。总之，KRAS基因的研究对于NSCLC乃至整个肿瘤领域的诊治具有重要的意义。随着科学技术的不断进步，我们期待未来能够开发出更多针对KRAS突变NSCLC的有效治疗手段，为患者带来更多的生存获益和生活质量的改善。

朱晓丹

复旦大学附属中山医院