非小细胞肺癌中KRAS突变的生物学意义

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率均位居各类恶性肿瘤前列。在NSCLC的研究和治疗中，KRAS基因突变已成为一个不可忽视的关键因素。KRAS基因位于人类染色体12p12.1，编码一种G蛋白偶联受体（GTPase），在细胞信号传导中起着至关重要的作用。该蛋白通过与GTP结合被激活，激活后能够传递细胞外信号，调控细胞的生长、分化等生理过程。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，无法回到失活状态，进而导致下游信号通路的持续激活，推动肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭，最终导致肿瘤的发生和发展。

KRAS突变在非小细胞肺癌中的比例约占25%，特别在肺腺癌中更为常见，占比可达30%以上。KRAS突变的肿瘤细胞对传统化疗药物的反应较差，这使得KRAS突变患者面临更加严峻的治疗挑战。传统化疗药物主要通过抑制DNA复制和细胞分裂来杀死肿瘤细胞，但KRAS突变的肿瘤细胞往往具有较强的抗药性，导致化疗效果不佳。此外，传统化疗药物缺乏选择性，会对正常细胞造成损伤，引起严重的副作用。

然而，随着对KRAS生物学特性的深入了解，针对KRAS突变的靶向治疗药物和免疫治疗策略逐渐成为研究热点。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，它们通过特异性抑制KRAS蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的增殖信号，从而抑制肿瘤生长。临床试验显示，这些药物能够显著延长KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的生存期，改善患者的生活质量。例如，一项纳入126例KRAS G12C突变NSCLC患者的临床试验显示，Sotorasib治疗组的客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）达到6.8个月，中位总生存期（OS）达到12.5个月。这些数据表明，Sotorasib能够为KRAS G12C突变NSCLC患者带来显著的生存获益。

免疫治疗则通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。研究发现，KRAS突变的肿瘤细胞可能表达某些特殊的抗原，这些抗原能够被免疫细胞识别，从而激发免疫反应。例如，KRAS突变肿瘤细胞可能高表达PD-L1，后者能够与T细胞表面的PD-1受体结合，抑制T细胞的活性。针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂能够阻断这一信号通路，恢复T细胞的杀伤功能，从而攻击肿瘤细胞。此外，针对KRAS突变的肿瘤疫苗和细胞免疫疗法等免疫治疗策略也显示出一定的潜力。

为了进一步提高治疗效果，联合治疗策略被广泛研究。将靶向治疗药物与免疫治疗相结合，旨在同时阻断肿瘤细胞的增殖信号和激活免疫系统，以达到最佳的治疗效果。例如，一项临床试验显示，Sotorasib联合PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，ORR达到43.7%，PFS达到7.1个月，显示出协同增效的治疗效果。此外，联合化疗、放疗等传统治疗方法，也可能为KRAS突变的非小细胞肺癌患者带来新的治疗希望。

总之，KRAS突变的生物学意义在非小细胞肺癌中至关重要。随着对KRAS突变机制的深入研究和新治疗策略的开发，我们有望为KRAS突变患者提供更有效的治疗方案，改善他们的预后。未来，我们需要进一步探索KRAS突变的分子机制，开发更多针对KRAS突变的靶向治疗药物和免疫治疗策略，并积极开展联合治疗的研究，以期为KRAS突变非小细胞肺癌患者带来更好的治疗选择和生存获益。

王春冰

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院