免疫治疗联合KRAS抑制剂：非小细胞肺癌治疗新策略

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的突变类型之一，约占所有NSCLC患者的25%。KRAS突变激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，是肿瘤发生发展的关键驱动因素。因此，针对KRAS突变的精准治疗是改善NSCLC患者预后的重要策略。

流行病学研究表明，KRAS突变在不同种族、地区和吸烟史的NSCLC患者中存在差异。亚洲患者KRAS突变率约为15-30%，欧美患者约为20-25%。吸烟者KRAS突变率高于非吸烟者，提示吸烟是KRAS突变的重要危险因素。KRAS突变患者预后较差，化疗敏感性低，生存期短。因此，KRAS突变是非小细胞肺癌重要的预后不良因素。

KRAS蛋白是GTPase酶，通过与GTP和GDP的结合与释放，调控细胞增殖、分化和凋亡等生命活动。KRAS突变导致其GTP结合位点结构改变，使KRAS持续处于激活状态，从而激活下游RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。KRAS突变还与肿瘤微环境免疫逃逸密切相关，抑制免疫细胞的抗肿瘤活性。

近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib、Adagrasib等，通过直接抑制KRAS蛋白活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究证实，KRAS抑制剂单药治疗可显著延长KRAS突变NSCLC患者生存期。然而，KRAS抑制剂耐药问题亟待解决。

免疫治疗是NSCLC治疗的重要手段。PD-1/PD-L1抑制剂通过解除肿瘤免疫逃逸，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，KRAS突变NSCLC患者对免疫治疗反应较差。研究发现，KRAS突变抑制免疫细胞功能，导致免疫治疗耐药。因此，KRAS突变NSCLC免疫治疗亟待突破。

免疫治疗联合KRAS抑制剂是NSCLC治疗的新策略。KRAS抑制剂可解除肿瘤免疫逃逸，增强免疫细胞的抗肿瘤活性；免疫治疗可增强KRAS抑制剂的疗效，延缓耐药发生。多项临床研究证实，免疫治疗联合KRAS抑制剂可显著提高KRAS突变NSCLC患者客观缓解率和生存期。然而，联合治疗的最佳时机、剂量和患者筛选等问题仍需进一步研究。

总之，KRAS突变是非小细胞肺癌重要的预后不良因素，针对KRAS突变的精准治疗是改善患者预后的重要策略。新型KRAS抑制剂、免疫治疗及联合治疗策略为KRAS突变NSCLC患者带来新希望。未来研究将优化治疗方案，为患者提供个体化治疗，改善患者预后。

何烨

芜湖市第二人民医院