非小细胞肺癌的KRAS突变：疾病机制与新型治疗选择

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，约占所有肺癌病例的85%。其分子特征涉及多种基因突变，其中KRAS基因突变尤为重要。KRAS基因编码一种G蛋白，参与细胞信号传导。在细胞内，KRAS蛋白通过接收上游信号，激活下游信号通路，从而调节细胞的生长、分化和存活。然而，KRAS突变导致这一过程失控，促进肿瘤细胞的增殖和存活，是肺癌进展的关键因素之一。

KRAS突变在NSCLC中的流行病学数据显示，大约25%的病例中存在KRAS突变，尤其在吸烟者中较为常见，占比可达30%以上。这种突变与肿瘤的侵袭性、淋巴结转移和预后不良密切相关。KRAS突变的NSCLC患者往往对传统化疗不敏感，预后较差。因此，深入理解KRAS突变对NSCLC的影响，对于疾病的诊断、治疗及预后评估具有重要意义。

在治疗方面，传统化疗一直是NSCLC的主要治疗手段。尽管化疗能在一定程度上抑制肿瘤生长，但其选择性差，对正常细胞也有毒性，导致患者出现严重副作用。近年来，随着对KRAS突变机制认识的深入，新型治疗策略逐渐成为研究热点。

靶向治疗是针对特定分子靶点的治疗方法，其优势在于精准性高、副作用小。针对KRAS突变的靶向药物正在积极研发中，部分药物已进入临床试验阶段。这些药物通过抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞生长。例如，Sotorasib是一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，已在临床试验中显示出良好的疗效和安全性。此外，针对KRAS下游信号通路的靶向药物，如MEK抑制剂和PI3K抑制剂，也在临床研究中显示出一定的疗效。

免疫治疗则是通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。免疫治疗药物，如免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体），已在多种癌症中显示出良好疗效。对于KRAS突变的NSCLC患者，免疫治疗联合其他治疗策略，如化疗、靶向治疗或抗血管生成治疗，可能进一步提高疗效。例如，PD-1抗体联合MEK抑制剂的临床试验已取得积极结果，显示出较好的客观缓解率和生存获益。

联合治疗策略是指将不同的治疗手段结合起来，以期达到更好的治疗效果。例如，靶向治疗和免疫治疗的联合使用，可能通过不同的机制协同抑制肿瘤，提高患者的生存率和生活质量。此外，联合治疗还可能降低肿瘤对单一治疗手段的耐药性，延缓疾病进展。

综上所述，KRAS突变在非小细胞肺癌的发生、发展中扮演着重要角色。随着新型治疗策略的不断涌现，为KRAS突变的NSCLC患者提供了更多治疗选择。未来的研究将进一步优化这些治疗手段，以期达到更好的治疗效果和患者预后。同时，个体化治疗和精准医疗的理念也将在KRAS突变NSCLC的治疗中发挥越来越重要的作用。通过深入研究KRAS突变的分子机制，开发针对不同KRAS突变亚型的特异性药物，有望实现对KRAS突变NSCLC的精准治疗，改善患者预后，提高生活质量。

陈骏英

中山大学肿瘤防治中心越秀院区