胃癌PD-1抑制剂耐药机制研究：微生物组与代谢组学视角

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了巨大进展，尤其是PD-1抑制剂在多种实体瘤中显示出显著疗效。然而，胃癌(GC)患者对PD-1抑制剂的响应率相对较低，且存在获得性耐药问题[1]。因此，阐明GC对PD-1抑制剂的耐药机制，对于改善治疗效果和提高患者生存率具有重要意义。

PD-1抑制剂耐药机制概述

PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，从而增强机体的抗肿瘤免疫应答。但随着临床应用的深入，PD-1抑制剂的耐药问题逐渐凸显。研究表明，耐药主要与肿瘤细胞PD-L1表达缺失、免疫微环境抑制性细胞增多、肿瘤代谢途径改变等因素有关[2]。

微生物组学视角下的PD-1抑制剂耐药机制

肠道微生物组与肿瘤免疫微环境密切相关。研究发现，特定肠道菌群可通过调节宿主代谢途径、诱导免疫抑制性细胞分化等方式，影响PD-1抑制剂的疗效[3]。例如，某些产短链脂肪酸的肠道菌可增强Treg细胞功能，抑制抗肿瘤免疫应答。因此，调节肠道菌群组成可能成为逆转PD-1抑制剂耐药的新策略。

代谢组学视角下的PD-1抑制剂耐药机制

肿瘤细胞代谢异常是导致PD-1抑制剂耐药的重要因素。肿瘤细胞通过增强糖酵解、脂肪酸合成等代谢途径，为自身生长提供能量和生物合成原料，同时产生大量代谢产物，如乳酸、酮体等，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸[4]。此外，肿瘤细胞代谢途径改变还可影响PD-L1表达，进一步降低PD-1抑制剂的疗效。

总结与展望

综上所述，PD-1抑制剂耐药是一个复杂的多因素问题，涉及肿瘤细胞分子机制、肠道微生物组和代谢组等多个层面。未来研究需进一步阐明GC对PD-1抑制剂耐药的具体机制，并探索联合治疗策略，如肠道菌群干预、代谢途径靶向药物等，以提高PD-1抑制剂在GC治疗中的疗效和临床获益。

参考文献： [1] Chen L, Gibbons DL, et al. Overcoming resistance to PD-1/PD-L1 checkpoint inhibitors. Cancer Res. 2019;79(7):1519-1525. [2] Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015;348(6230):56-61. [3] Vetizou M, Pitt JM, et al. Anticancer immunotherapy by T cell transfer using dendritic cell-educated memory T cells. Nature. 2015;526(7571): 356-360. [4] Wu K, Kryczek I, et al. Linking the microbiome with immunosurveillance: the gut and beyond. Oncoimmunology. 2017;6(5):e1299781.

汤旭山

新疆医科大学附属肿瘤医院