非小细胞肺癌中的KRAS基因突变：治疗的新方向和挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤之一，对人类健康构成巨大威胁。其中，KRAS基因突变作为NSCLC中最常见的驱动基因变异之一，在肿瘤的发生、发展和治疗中扮演着重要角色。本文将从流行病学特征、生物学原理、治疗进展等三个方面，全面阐述KRAS基因突变在NSCLC中的影响，并重点介绍新型KRAS抑制剂的开发和联合治疗策略。

一、KRAS基因突变在NSCLC中的流行病学特征

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）患者中最常见的驱动基因变异之一。据统计，约25%的NSCLC患者存在KRAS基因突变，其中以肺腺癌患者更为常见。KRAS基因突变的存在与患者的吸烟史、肿瘤分期及预后密切相关。研究发现，吸烟患者KRAS基因突变率更高，且突变类型也有所不同。此外，KRAS基因突变的NSCLC患者往往肿瘤分期较晚，预后较差。因此，对KRAS基因突变的检测对于NSCLC患者的个体化治疗具有重要意义。

二、KRAS基因突变的生物学原理

KRAS基因突变的生物学原理主要涉及KRAS蛋白的持续激活。KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，正常情况下通过与GTP和GDP的交换来调控下游信号通路的活性。然而，在KRAS基因突变的情况下，KRAS蛋白与GTP的结合能力增强，导致其持续处于激活状态，无法正常调控下游信号通路。KRAS蛋白的持续激活会激活下游信号通路如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR，进而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。此外，KRAS蛋白的持续激活还与肿瘤微环境的改变、免疫逃逸和药物耐药性相关，增加了NSCLC治疗的复杂性。

三、针对KRAS基因突变的靶向治疗进展

近年来，针对KRAS基因突变的靶向治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib（AMG 510）和Lumakras（Adagrasib）通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路，显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。临床研究显示，对于KRAS G12C突变的NSCLC患者，Sotorasib和Lumakras单药治疗的客观缓解率（ORR）可达40%以上，中位无进展生存期（PFS）可达6个月以上。此外，KRAS抑制剂与其他靶向药物、免疫治疗药物的联合治疗策略也在积极探索中。例如，KRAS抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗可进一步阻断下游信号通路，提高疗效；KRAS抑制剂与PD-1/PD-L1单抗的联合治疗可增强肿瘤微环境中的免疫反应，提高抗肿瘤效果。这些联合治疗策略有望进一步提高KRAS突变型NSCLC患者的疗效。

总之，KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生发展中具有重要作用，其流行病学特征、生物学原理及治疗进展值得进一步研究和探讨。新型KRAS抑制剂的开发和联合治疗策略为KRAS突变型NSCLC患者提供了新的治疗希望。未来，进一步深入KRAS基因突变的分子机制研究，优化个体化治疗方案，有望为NSCLC患者带来更好的预后。随着精准医学的发展，我们有理由相信，针对KRAS基因突变的靶向治疗将为NSCLC患者带来更大的生存获益。

林青伟

中国人民解放军联勤保障部队第九零八医院