FGFR抑制剂：胆管癌治疗的新选择

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但恶性程度高，预后差。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的作用越来越受到重视。本文将探讨FGFR基因突变与胆管癌的关系，以及FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用前景。

一、FGFR基因突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后，可激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移等多种生物学过程。研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。

FGFR基因突变主要包括点突变、基因融合、基因扩增等类型。这些突变可导致FGFR信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，从而加速胆管癌的进展。此外，FGFR突变还与肿瘤微环境的改变、肿瘤侵袭和转移能力增强有关。

二、FGFR突变胆管癌的临床特点

与野生型胆管癌相比，FGFR突变胆管癌具有以下临床特点：

对常规治疗反应差。由于FGFR信号通路的持续激活，FGFR突变胆管癌对化疗、放疗等常规治疗的反应较差，治疗效果有限。

预后更差。FGFR突变胆管癌的恶性程度更高，肿瘤生长速度快，侵袭和转移能力强，导致患者预后更差。

肿瘤微环境改变。FGFR突变胆管癌的肿瘤微环境中，免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等）增多，免疫逃逸能力增强，不利于免疫治疗的疗效。

三、FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的应用

针对FGFR信号通路的异常激活，开发FGFR抑制剂成为胆管癌治疗的新策略。目前，已有多种FGFR抑制剂在临床研究中显示出较好的疗效和安全性，主要包括：

FGFR酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制FGFR酪氨酸激酶的活性，阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。代表性药物有Pemigatinib、Infigratinib等，已在胆管癌的Ⅱ期临床研究中取得积极结果。

FGFR单克隆抗体：通过特异性结合FGFR，阻断FGF与FGFR的结合，抑制FGFR信号通路的激活。代表性药物有Bemarituzumab等，目前已进入胆管癌的Ⅲ期临床研究。

FGFR基因治疗：通过病毒载体介导的基因编辑技术，直接敲除或抑制FGFR基因的表达，阻断FGFR信号通路。目前尚处于临床前研究阶段。

四、结语

FGFR基因突变在胆管癌中的作用日益明确，针对FGFR信号通路的靶向治疗为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着更多FGFR抑制剂的临床研究进展，有望进一步改善FGFR突变胆管癌患者的预后，为胆管癌的治疗带来新的希望。未来，结合分子分型、精准评估FGFR突变状态，个体化选择FGFR抑制剂治疗方案，将是胆管癌治疗的重要发展方向。

李永强

杭州师范大学附属医院