KRAS突变型肺癌治疗：突破性进展与未来方向

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率均位居各类恶性肿瘤前列。在NSCLC的众多驱动基因变异中，KRAS基因突变占据着重要地位，约占所有NSCLC病例的25%。KRAS突变型肺癌因其高度异质性和复杂的生物学特性，一直是肿瘤治疗中的难题。

KRAS基因突变的流行病学特征

KRAS基因突变主要发生在第12、13、61号密码子上，其中G12C突变最为常见。这一突变在不同种族、地区和吸烟史的患者中发生率存在差异。研究表明，吸烟者的KRAS突变率更高，但在非吸烟者中KRAS突变同样扮演着重要的驱动基因角色。这提示我们在临床实践中，无论患者的吸烟史如何，都不应忽视KRAS基因突变的筛查。

KRAS突变型肺癌的疾病原理

KRAS基因编码的蛋白属于RAS家族成员，这一家族在细胞信号传导中扮演着关键角色。KRAS蛋白的正常功能是作为GTPase酶，调控细胞内信号传导的开关。然而，KRAS突变导致其持续处于激活状态，无法正常关闭，从而激活下游的RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路。这些信号通路的激活促进了肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭转移，是KRAS突变型肺癌发展的关键机制。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境免疫抑制、上皮间质转化（EMT）等生物学过程密切相关，这些过程共同推动了肿瘤的进展和转移。

KRAS抑制剂的治疗进展

第一代KRAS抑制剂

第一代KRAS抑制剂主要针对KRAS G12C突变，通过共价结合突变KRAS蛋白，抑制其GTP结合能力，从而阻断下游信号传导。代表性药物包括sotorasib和adagrasib，它们在临床试验中显示出较好的疗效和安全性，为KRAS突变型肺癌患者带来了新的治疗希望，并有望近期获批上市。

第二代KRAS抑制剂

第二代KRAS抑制剂在第一代的基础上进一步优化，提高了选择性和亲和力，减少了脱靶效应。同时，针对KRAS其他突变亚型如G12D、G12V等开展研究，以覆盖更广泛的患者群体。这些研究的进展有望为更多KRAS突变型肺癌患者提供个性化治疗方案。

KRAS组合疗法

KRAS单药治疗易发生耐药，联合其他靶向药物或免疫治疗可能是克服耐药的重要策略。已有研究证实，KRAS抑制剂与SHP2抑制剂、EGFR抗体等联用可增强疗效。这些组合疗法的探索为KRAS突变型肺癌的治疗提供了新的研究方向。

总结与展望

KRAS突变型肺癌的治疗已取得突破性进展，新型KRAS抑制剂有望为患者带来新希望。未来，我们还需进一步探索更多KRAS突变亚型的治疗策略，优化联合用药方案，并开展真实世界研究以验证疗效和安全性。随着研究的不断深入，我们有理由相信KRAS突变型肺癌患者将获得更精准、有效的治疗选择。这不仅是对患者个体的福祉，也是对整个肿瘤治疗领域的重大贡献。

贺文龙

中南大学湘雅二医院