免疫治疗如何突破KRAS突变肺癌治疗难题

KRAS突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）尤其是肺腺癌中常见的驱动基因变异，其对肿瘤生物学行为的影响及对临床治疗策略的指导意义日益受到重视。KRAS基因突变导致相应的蛋白持续处于激活状态，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移，同时影响肿瘤微环境和免疫应答。本文将对KRAS突变肺癌的免疫微环境特征、免疫治疗的现状及未来研究方向进行综述。

KRAS基因突变与肿瘤微环境免疫抑制状态的关系

KRAS突变不仅直接促进肿瘤细胞的生长和分化，还通过多种机制影响肿瘤微环境，尤其是免疫微环境。研究表明，KRAS突变肺癌中肿瘤微环境常被免疫抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）所占据。这些免疫抑制细胞通过分泌免疫抑制因子如IL-10、TGF-β等，抑制效应T细胞的活性，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视和清除。

KRAS突变激活下游信号通路，促进免疫抑制细胞的募集和活化。KRAS突变激活下游的RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞分泌CCL2、CXCL12等趋化因子，吸引免疫抑制细胞如MDSCs和Tregs在肿瘤微环境中聚集。同时，KRAS突变激活的信号通路还可直接促进Tregs和MDSCs的活化和增殖。

KRAS突变诱导肿瘤细胞释放免疫抑制因子，与免疫抑制细胞相互作用形成恶性循环。KRAS突变肿瘤细胞可分泌免疫抑制因子如IL-6、VEGF等，这些因子可直接作用于Tregs和MDSCs，促进其表达免疫抑制分子如CTLA-4、PD-L1等，进一步抑制T细胞的活性。同时，Tregs和MDSCs分泌的免疫抑制因子如TGF-β、IL-10等又可作用于肿瘤细胞，促进肿瘤细胞释放更多的免疫抑制因子，形成恶性循环。

KRAS突变影响肿瘤抗原呈递，降低T细胞对肿瘤的识别和杀伤。KRAS突变肿瘤细胞可通过影响MHC分子和抗原呈递相关分子的表达，降低肿瘤抗原的呈递效率，使T细胞难以有效识别和杀伤肿瘤细胞。同时，KRAS突变激活的信号通路还可诱导肿瘤细胞表达免疫逃逸分子如PD-L1，进一步抑制T细胞的活性。

KRAS突变肺癌免疫治疗的现状和挑战

免疫检查点抑制剂如抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体，通过阻断免疫检查点分子的相互作用，解除T细胞的免疫抑制状态，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力，在多种肿瘤中显示出较好的疗效。然而，在KRAS突变肺癌中，单一免疫检查点抑制剂的疗效有限，主要原因可能与KRAS突变肺癌免疫微环境的特殊性有关：

KRAS突变肺癌中免疫抑制细胞比例较高，分泌大量免疫抑制因子，形成强大的免疫抑制屏障，使得单一免疫检查点抑制剂难以有效解除免疫抑制。

KRAS突变激活的信号通路可诱导肿瘤细胞表达免疫逃逸分子如PD-L1等，但PD-L1的表达水平在不同患者中差异较大，单一PD-1/PD-L1抗体难以取得一致的疗效。

KRAS突变肺癌中肿瘤抗原呈递效率降低，T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力减弱，限制了免疫检查点抑制剂的疗效。

针对这些问题，近年来研究者们探索了多种联合治疗策略：

不同免疫检查点抑制剂的联合应用。如抗PD-1/PD-L1抗体联合抗CTLA-4抗体，通过阻断不同的免疫检查点通路，更有效地解除免疫抑制，已在部分KRAS突变肺癌患者中显示出较好的疗效和耐受性。

免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗等其他治疗手段的联合应用。化疗和靶向治疗可通过杀伤肿瘤细胞、释放肿瘤抗原，增强T细胞对肿瘤的识别和杀伤，与免疫检查点抑制剂发挥协同作用。多项临床研究正在探索这一联合治疗策略在KRAS突变肺癌中的疗效和安全性。

针对KRAS突变肺癌免疫微环境特点的新型免疫治疗策略。如利用肿瘤疫苗、细胞免疫疗法等，通过增强肿瘤抗原呈递、激活特异性T细胞等机制，提高免疫治疗的疗效和安全性。这些新型免疫治疗策略正在临床研究中积极探索其在KRAS突变肺癌中的疗效和应用前景。

总之，免疫治疗为KRAS突变肺癌的治疗带来了新的希望和选择，但仍面临诸多挑战。未来的研究需要进一步探索KRAS

李卫东

广州医科大学附属肿瘤医院