FGFR突变胆管癌的临床治疗进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差，5年生存率不足10%。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中较为常见，占比约10-20%，是胆管癌发病机制中的关键分子事件之一。本文将详细阐述FGFR突变在胆管癌中的作用机制、检测方法及其对临床治疗的影响。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后可激活下游信号通路，促进细胞增殖、存活和迁移。FGFR突变主要通过两种方式影响胆管癌的发生发展：

一是FGFR基因融合或重排，导致受体异常激活，持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭；

二是FGFR基因点突变或扩增，使受体对配体的亲和力增强，或增加受体表达量，同样导致信号通路持续激活。

FGFR突变的检测方法

FGFR突变的检测对于胆管癌的诊断分型、预后评估和个体化治疗至关重要。目前常用的检测方法包括：

（1）荧光原位杂交（FISH）：用于检测FGFR基因融合或扩增，具有较高的特异性和敏感性，但操作复杂，成本较高；

（2）免疫组化（IHC）：用于检测FGFR蛋白过表达，操作简单，成本较低，但特异性和敏感性相对较差；

（3）PCR：利用PCR技术扩增特定突变位点的DNA片段，然后通过测序或芯片技术检测突变，灵敏度和特异性较高，但操作复杂，成本较高；

（4）二代测序（NGS）：可同时检测多个基因的突变、融合等多种变异，具有较高的灵敏度和特异性，但成本较高，尚未普及。

FGFR抑制剂的临床应用

近年来，针对FGFR突变的靶向治疗取得了显著进展。FGFR抑制剂主要通过竞争性抑制FGF与FGFR的结合，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞增殖和侵袭。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如：

（1）BGJ398：全球首个针对FGFR突变的口服小分子抑制剂，已在胆管癌中开展了多项临床研究，显示出较好的疗效和安全性；

（2）AZD4547：第二代FGFR抑制剂，对FGFR1-4的选择性更高，目前正在胆管癌中开展Ⅰ-Ⅱ期临床研究；

（3）JNJ-42756995：第三代泛FGFR抑制剂，对FGFR1-4及下游信号通路均有较强的抑制作用，目前正在胆管癌中开展Ⅰ期临床研究。

FGFR突变胆管癌个体化治疗前景

随着对FGFR突变胆管癌发病机制的深入认识，个体化治疗已成为未来的发展方向。未来可通过基因检测筛选出FGFR突变阳性患者，根据突变类型选择合适的FGFR抑制剂，实现精准治疗。此外，针对FGFR抑制剂耐药机制的研究也在积极开展，有望为克服耐药提供新思路。总之，FGFR突变胆管癌的个体化治疗前景广阔，有望显著改善患者的预后。

总结：FGFR突变在胆管癌中发挥着重要作用，其检测有助于诊断分型和预后评估。FGFR抑制剂作为新治疗手段展现出良好的疗效，个体化治疗方案前景广阔。未来应继续深入研究FGFR突变胆管癌的发病机制，优化检测方法，探索新的治疗靶点和策略，以期提高胆管癌患者的生存率和生活质量。

黄成亮

西南医科大学附属医院忠山院区