FGFR信号通路异常激活与胆管癌：分子层面的解析

胆管癌，一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但由于其侵袭性高、预后差，对人类健康构成了严重威胁。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活在胆管癌的发病机制中的作用逐渐被揭示，成为胆管癌分子靶向治疗的重要靶点。

FGFR基因突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化、迁移和存活等重要生物学过程。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。在胆管癌中，FGFR基因突变尤其是FGFR2基因融合的发生率高达10%-20%，是胆管癌发生发展的关键分子事件之一。FGFR2基因融合导致FGFR2信号通路异常激活，进而促进胆管癌细胞的增殖和存活。

FGFR信号通路的调控机制

FGFR信号通路的激活主要依赖于成纤维细胞生长因子（FGF）与FGFR的结合。FGF与FGFR的结合激活FGFR的酪氨酸激酶活性，进而引发下游信号通路的激活，包括RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等。这些信号通路的激活促进细胞增殖、抑制凋亡，最终导致肿瘤的发生和发展。

在胆管癌中，FGFR2基因融合导致FGFR2信号通路的持续激活，使得胆管癌细胞对FGF的依赖性增强。此外，FGFR2基因融合还可能通过影响其他信号通路如Wnt/β-catenin通路的激活，进一步促进胆管癌的进展。

FGFR靶向治疗在胆管癌中的应用

针对FGFR信号通路异常激活的胆管癌患者，FGFR靶向治疗提供了一种新的治疗选择。目前已有多个FGFR靶向药物进入临床研究阶段，包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和FGFR单克隆抗体等。这些药物通过阻断FGFR信号通路的激活，抑制胆管癌细胞的增殖，延缓肿瘤进展，改善患者预后。

多项临床研究显示，FGFR靶向治疗在FGFR基因突变的胆管癌患者中具有良好的疗效和安全性。然而，FGFR靶向治疗的耐药问题也逐渐显现，限制了其在胆管癌治疗中的应用。因此，联合治疗策略正在积极探索中，如FGFR靶向药物与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物的联合应用，以期提高疗效，克服耐药。

结语

FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色。FGFR靶向治疗为FGFR基因突变的胆管癌患者提供了新的治疗选择。然而，FGFR靶向治疗的耐药问题仍需克服。未来，深入研究FGFR信号通路的调控机制，探索有效的联合治疗策略，有望为胆管癌患者带来更有效的治疗手段。

林圣程

中国医学科学院肿瘤医院深圳医院