EGFR-TKI药物在肺癌治疗中的作用与耐药性

肺癌，作为全球死亡率极高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。近年来，随着对肺癌分子机制研究的深入，靶向治疗成为了晚期肺癌治疗的重要手段，尤其是针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物。

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜受体蛋白，其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约30%存在EGFR基因敏感突变。这些突变激活了EGFR信号传导途径，促进肿瘤细胞的增殖、分化和存活，加速肿瘤生长和扩散。EGFR-TKI药物通过与EGFR酪氨酸激酶域结合，抑制其磷酸化和下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

大量临床研究证实，对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，EGFR-TKI一线治疗的客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达10个月左右，显著优于传统化疗。此外，靶向治疗的毒副反应相对较轻，显著改善了患者的生活质量。因此，对于EGFR突变阳性的患者，EGFR-TKI已成为首选的一线治疗方案。

然而，EGFR-TKI治疗后耐药问题是临床上亟待解决的问题。耐药机制复杂多样，其中约50-60%的患者会出现新的基因突变，如T790M突变，导致EGFR-TKI药物失效。针对这一问题，研发了第二代和第三代EGFR-TKI药物，它们能够克服T790M等耐药突变，为耐药患者提供了新的治疗选择。

以第二代EGFR-TKI阿法替尼为例，它对T790M突变具有抑制作用，但对野生型EGFR的抑制作用较弱，因此毒副反应较第一代药物轻。在T790M突变阳性的患者中，阿法替尼治疗的ORR可达40-60%，PFS可达7-10个月。第三代EGFR-TKI奥希替尼对T790M突变具有更强的抑制作用，同时对野生型EGFR的抑制作用很弱，毒副反应更轻。在T790M突变阳性患者中，奥希替尼治疗的ORR可达60-70%，PFS可达10个月以上。

除了T790M突变，还有其他一些耐药机制，如旁路激活、组织学转化等。针对这些耐药机制，正在研发一些新的药物和治疗策略，如针对HER2、c-MET等靶点的药物，免疫治疗等。这些新药物和治疗策略有望进一步延长耐药患者的生存期。

对于晚期NSCLC患者，明确EGFR等驱动基因突变状态对于制定治疗方案至关重要。具有EGFR敏感突变的患者，接受EGFR-TKI治疗的疗效明显优于传统化疗，同时毒副反应较轻，显著改善了生活质量。因此，对于晚期NSCLC患者，在确诊后应尽快进行EGFR等基因检测，以明确是否存在驱动基因突变，从而指导个体化靶向治疗。

总之，以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗在晚期NSCLC治疗中发挥着越来越重要的作用，显著改善了患者的疗效和生活质量。但耐药问题仍是临床上需要解决的重要问题。未来，随着新药物和治疗策略的研发，以及个体化治疗方案的优化，有望进一步提高晚期NSCLC的治疗效果，为患者带来更多的生存获益。

徐蓓

复旦大学附属中山医院