FGFR突变胆管癌治疗的新机遇：联合治疗的应用前景

胆管癌(cholangiocarcinoma)是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后极差。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变作为胆管癌的重要分子标志之一，近年来成为研究的热点。本文拟从FGFR基因突变的生物学特性、FGFR靶向治疗面临的挑战以及联合治疗的应用前景等方面进行综述，为胆管癌个体化治疗提供理论参考。

FGFR基因突变的生物学特性

FGFR是一类细胞表面受体酪氨酸激酶，通过与配体成纤维细胞生长因子结合，激活下游信号通路如Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，从而调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡。研究发现，FGFR基因突变包括点突变、插入/缺失、基因融合和基因扩增等多种形式，导致FGFR信号通路异常激活，促进胆管癌的发生发展。FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10-20%，与肿瘤的分级、分期、淋巴结转移及预后密切相关。

FGFR靶向治疗面临的挑战

近年来，以FGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如Pemigatinib、Infigratinib等在胆管癌治疗中取得了一定疗效，但也面临以下挑战：

（1）肿瘤异质性：胆管癌组织内存在FGFR基因突变的肿瘤细胞和野生型肿瘤细胞，导致靶向治疗疗效受限。此外，FGFR基因突变还与其他驱动基因突变（如IDH1、BAP1等）共存，进一步增加了肿瘤的异质性。

（2）耐药性：FGFR TKIs治疗后，部分患者出现继发性FGFR基因突变（如FGFR2 S252W、V564F等）或旁路激活（如c-MET扩增、AXL过表达等），导致疾病进展。

（3）毒副反应：FGFR TKIs常见的毒副反应包括高胆红素血症、高血压、蛋白尿、皮肤毒性等，限制了药物剂量的提高和长期应用。

联合治疗的应用前景

针对FGFR靶向治疗的挑战，联合治疗成为重要的研究方向：

（1）靶向药物联合：FGFR TKIs与其他靶向药物（如MEK抑制剂、mTOR抑制剂、c-MET抑制剂等）联合应用，可能通过阻断不同的信号通路，提高疗效，延缓耐药。此外，针对FGFR基因突变亚型选择特异性TKIs，如针对FGFR2融合的BGJ398，可能提高疗效，减少毒副反应。

（2）免疫治疗联合：FGFR基因突变胆管癌可能通过促进肿瘤微环境中免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等）的浸润，抑制机体的抗肿瘤免疫反应。FGFR TKIs联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）可能通过解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫，提高疗效。

（3）个体化治疗：基于肿瘤基因检测结果，筛选FGFR基因突变阳性患者，选择个体化治疗方案。同时，动态监测肿瘤基因突变状态的变化，及时调整治疗方案，克服耐药。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色，为胆管癌个体化治疗提供了新的靶点。FGFR靶向治疗面临肿瘤异质性、耐药性和毒副反应等挑战，但联合治疗的应用前景广阔，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存质量。未来仍需开展大规模临床研究，探索FGFR靶向治疗的最佳策略，改善胆管癌患者的预后。

徐爱兵

南通市肿瘤医院北院区