FGFR突变与胆管癌：信号通路激活与肿瘤生长

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后较差，对患者的生命健康构成严重威胁。近年来，随着分子生物学技术的发展，人们对于胆管癌的分子机制有了更深入的认识，特别是FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐受到重视。本文将从FGFR突变的背景、信号通路激活、肿瘤生长促进机制以及临床意义等方面进行阐述。

FGFR突变的背景

FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活等多种生物学过程。FGFR家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们通过与成纤维细胞生长因子（FGF）结合而被激活。在胆管癌中，FGFR突变的发生率约为10%-20%，其中以FGFR2融合突变最为常见。FGFR突变的发现为胆管癌的诊断、预后评估和治疗选择提供了新的分子标志物。

FGFR突变激活信号通路

FGFR突变主要通过以下两种机制激活下游信号通路：

配体依赖性激活：某些FGFR突变使得受体对配体（FGF）的亲和力增强，导致FGFR持续处于激活状态，进而激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

配体非依赖性激活：FGFR突变导致受体结构发生改变，使得FGFR在没有配体结合的情况下也能自发性激活，从而激活下游信号通路。

FGFR突变促进肿瘤生长

FGFR突变激活的信号通路在胆管癌的发生发展中起着重要作用：

促进细胞增殖：FGFR激活的信号通路可以促进肿瘤细胞周期相关蛋白的表达，加速细胞周期进程，从而促进肿瘤细胞的增殖。

抑制细胞凋亡：FGFR激活的信号通路可以抑制肿瘤抑制蛋白的表达，降低细胞凋亡水平，从而促进肿瘤细胞的存活。

促进肿瘤侵袭转移：FGFR激活的信号通路可以促进肿瘤细胞外基质降解酶的表达，增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。

影响肿瘤微环境：FGFR激活的信号通路可以影响肿瘤微环境中的免疫细胞和血管生成，从而为肿瘤的生长和转移提供有利条件。

FGFR突变的临床意义

FGFR突变的检测对于胆管癌的诊断、预后评估和治疗选择具有重要意义：

诊断：FGFR突变可作为胆管癌的分子标志物之一，有助于胆管癌的分子分型和个体化诊断。

预后评估：FGFR突变的胆管癌患者往往预后较差，FGFR突变的检测有助于评估患者的预后和制定个体化治疗方案。

治疗选择：针对FGFR突变的靶向治疗药物如Pemigatinib等已在临床试验中显示出较好的疗效，FGFR突变的检测有助于筛选适合接受靶向治疗的患者。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生发展中起着重要作用，其检测对于胆管癌的诊断、预后评估和治疗选择具有重要意义。随着分子靶向治疗药物的不断研发和应用，FGFR突变的胆管癌患者有望获得更好的治疗效果和生存获益。未来仍需进一步深入研究FGFR突变在胆管癌中的作用机制，以指导胆管癌的精准诊疗。

方尧

东莞东华医院总院