KRAS基因突变与非小细胞肺癌耐药性：机制与对策

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球死亡率最高的恶性肿瘤之一，对人类健康构成了巨大威胁。在NSCLC中，KRAS基因突变尤为常见，特别是在肺腺癌中，其突变率可高达30%。KRAS基因编码的蛋白在细胞内信号传导过程中扮演着关键角色，对细胞生长和分化具有重要调控作用。KRAS基因突变会导致其编码蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的无序增殖和存活，增加肿瘤对化疗和靶向治疗的耐药性，导致患者预后差。

KRAS基因突变导致NSCLC耐药性的机制主要包括以下几点：

信号传导途径的持续激活：KRAS突变蛋白的持续激活会促进下游信号传导途径如RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等的激活，这些途径的异常激活会增强肿瘤细胞的生存能力和侵袭性，导致对化疗和靶向治疗的耐药性增加。

肿瘤微环境的改变：KRAS突变肿瘤细胞会分泌多种细胞因子和生长因子，改变肿瘤微环境，促进肿瘤血管生成和免疫逃逸，降低化疗药物和靶向药物的疗效。

肿瘤异质性增加：KRAS突变肿瘤细胞具有高度的异质性，不同肿瘤细胞亚群对治疗的反应性不同，导致部分肿瘤细胞对治疗产生耐药性。

针对KRAS基因突变导致的NSCLC耐药性，目前正在探索多种新的治疗策略：

KRAS抑制剂：针对KRAS突变蛋白的直接抑制剂是治疗KRAS突变NSCLC的最有前景的新策略。目前已有多款KRAS抑制剂进入临床试验阶段，如AMG 510等，初步研究结果显示对部分KRAS突变NSCLC患者有效。

免疫治疗：KRAS突变NSCLC患者可能对免疫检查点抑制剂治疗有较好的反应。研究发现，KRAS突变肿瘤细胞会表达PD-L1等免疫抑制分子，抑制T细胞的杀伤作用。使用PD-1/PD-L1抑制剂可以解除免疫抑制，恢复T细胞的杀伤功能。

联合治疗：将KRAS抑制剂、免疫治疗与化疗、靶向治疗等传统治疗手段联合使用，可能提高治疗效果，克服耐药性。目前正在开展多项联合治疗的临床研究，以期为KRAS突变NSCLC患者提供更有效的治疗选择。

综上所述，KRAS基因突变是非小细胞肺癌的重要致癌因素，其导致的耐药性是临床上亟待解决的问题。随着对KRAS基因突变机制的深入研究和新治疗策略的不断探索，相信未来可以为KRAS突变NSCLC患者提供更多的治疗选择，改善预后，提高生活质量。

此外，针对KRAS基因突变NSCLC的个体化治疗也是一个重要的研究方向。通过基因检测等手段，可以对患者进行精准分型，根据KRAS基因突变的具体类型选择合适的治疗方案。同时，研究KRAS基因突变与其他基因突变的关联，以及不同突变组合对治疗反应的影响，有助于进一步优化个体化治疗方案。

KRAS基因突变NSCLC的早期诊断和筛查也是提高患者生存率的重要手段。通过血液、痰液等样本进行KRAS基因突变检测，可以及时发现肿瘤并进行早期干预。同时，对高危人群进行定期筛查，有助于提高早期诊断率，降低肿瘤的死亡率。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的关键因素之一，其导致的耐药性是临床上亟待解决的问题。随着对KRAS基因突变机制的深入研究和新治疗策略的不断探索，相信未来可以为KRAS突变NSCLC患者提供更多的治疗选择，改善预后，提高生活质量。同时，加强KRAS基因突变NSCLC的个体化治疗、早期诊断和筛查，对于提高患者生存率具有重要意义。

宋小莲

上海市第十人民医院