FGFR突变胆管癌治疗：从分子机制到临床实践

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽不高，但预后极差，五年生存率不足10%。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变胆管癌逐渐成为研究的热点。本文将从分子机制和临床实践两方面，对FGFR突变胆管癌的治疗进行详细阐述。

FGFR突变的分子机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个亚型。正常情况下，FGFR通过与配体结合激活下游信号通路，参与细胞增殖、分化和存活等过程。然而，在胆管癌中，FGFR基因发生突变，导致受体异常激活，持续激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活，从而推动肿瘤的发展。

FGFR突变主要有两种类型：基因融合和点突变。基因融合是指FGFR基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR持续激活。点突变则是指FGFR基因发生单个碱基的替换，导致受体构象改变，增强其活性。研究表明，胆管癌中FGFR突变的频率约为10-20%，其中以FGFR2基因融合最为常见。

FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗 针对FGFR突变的分子机制，分子靶向治疗成为FGFR突变胆管癌治疗的重要策略。FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类小分子化合物，能够竞争性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

目前，已有多个FGFR TKI在胆管癌中显示出较好的疗效。例如，多靶点TKI ponatinib能够抑制包括FGFR在内的多个酪氨酸激酶，用于治疗FGFR突变的胆管癌患者，客观缓解率可达30-40%。此外，还有多个FGFR TKI正在进行临床试验，有望为FGFR突变胆管癌患者提供更多的治疗选择。

个体化治疗方案的探索 尽管FGFR TKI为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗希望，但由于肿瘤异质性和耐药性的存在，部分患者对FGFR TKI治疗反应不佳。因此，探索个体化治疗方案，针对每个患者的肿瘤特点制定最合适的治疗策略，是提高治疗效果的关键。

个体化治疗方案的制定需要综合考虑肿瘤的分子特征、患者的基线状况和治疗反应等多个因素。例如，对于FGFR基因融合阳性的患者，可以优先考虑使用FGFR TKI治疗；而对于FGFR点突变患者，则需要根据突变位点的不同，选择相应的TKI。此外，还可以通过动态监测肿瘤标志物和循环肿瘤DNA（ctDNA）的变化，实时评估肿瘤的生物学行为和治疗反应，及时调整治疗方案。

总之，FGFR突变胆管癌作为一种特殊类型的胆管癌，其分子机制和治疗策略的研究正在不断深入。随着分子靶向治疗的进展和个体化治疗方案的探索，相信FGFR突变胆管癌患者的治疗效果将得到进一步提高，为胆管癌的综合治疗提供新的策略和思路。

杨帆

重庆市人民医院三院院区