FGFR基因治疗：胆管癌治疗的新策略

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但预后极差，五年生存率仅为5%-15%。近年来，胆管癌的治疗取得了显著进展，特别是在分子靶向治疗领域。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色，针对FGFR基因的治疗策略也成为研究的热点。

FGFR基因突变与胆管癌的关系 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR基因突变主要发生在FGFR2上，包括点突变、插入/缺失和基因融合等类型。研究表明，FGFR基因突变与胆管癌的恶性程度和预后密切相关。FGFR基因突变可激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制细胞凋亡，从而加速胆管癌的进展。

FGFR基因治疗策略 1. FGFR酪氨酸激酶抑制剂 FGFR酪氨酸激酶抑制剂是一类小分子化合物，可通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种FGFR酪氨酸激酶抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547、Infigratinib等。初步研究结果显示，FGFR酪氨酸激酶抑制剂在FGFR突变胆管癌患者中具有良好的疗效和安全性，客观缓解率可达30%-60%，无进展生存时间可达6-12个月。

单克隆抗体 单克隆抗体是一类靶向FGFR蛋白的大分子药物，可通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，抑制下游信号通路。目前，已有多种针对FGFR的单克隆抗体进入临床研究阶段，如Bemarituzumab、FPA144等。初步研究结果显示，单克隆抗体在FGFR突变胆管癌患者中具有良好的疗效和安全性，客观缓解率可达20%-40%，无进展生存时间可达4-8个月。

基因治疗 基因治疗是通过将正常基因或自杀基因导入肿瘤细胞，诱导其凋亡，从而达到治疗目的。针对FGFR基因突变的胆管癌患者，可将抑制FGFR信号通路的基因导入肿瘤细胞，阻断其下游信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，已有多种针对FGFR基因突变的胆管癌的基因治疗策略进入临床前研究阶段，如CRISPR/Cas9基因编辑技术、病毒载体介导的基因导入等。初步研究结果显示，基因治疗在FGFR突变胆管癌动物模型中具有良好的疗效和安全性。

总结 FGFR基因突变是胆管癌发生、发展的重要分子机制之一。针对FGFR基因的治疗策略，如FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗等，在FGFR突变胆管癌患者中显示出良好的疗效和安全性，为胆管癌的治疗提供了新的选择。随着研究的深入，相信未来会有更多针对FGFR基因突变的胆管癌的靶向治疗药物进入临床，进一步提高胆管癌患者的生存率和生活质量。

王玉龙

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区