MYD88 L265P突变：华氏巨球蛋白血症的关键驱动因素

华氏巨球蛋白血症（Waldenström's Macroglobulinemia, WM）是一种罕见的淋巴浆细胞性淋巴瘤（Lymphoplasmacytic Lymphoma, LPL），其特征在于骨髓中B淋巴细胞的克隆性增殖和高水平的单克隆IgM蛋白产生。近年来，MYD88 L265P突变在WM中的作用日益受到关注，被认为是该疾病发生和发展的关键驱动因素之一。

MYD88是一种信号转导蛋白，它在多种细胞因子受体介导的信号通路中发挥着重要作用。L265P突变发生在MYD88蛋白的死亡结构域（DD）上，导致其无法正常降解，从而持续激活下游的NF-κB和JAK-STAT信号通路，促进B细胞的存活和增殖。研究表明，MYD88 L265P突变在WM患者中的检出率高达90%以上，且与疾病的临床表现和预后密切相关。

针对MYD88 L265P突变的靶向治疗为WM患者带来了新的希望。BTK抑制剂如伊布替尼（Ibrutinib）和阿卡替尼（Acalabrutinib）能够阻断B细胞受体（BCR）信号通路，抑制MYD88 L265P突变引起的NF-κB和JAK-STAT信号通路的激活，从而有效控制WM患者的病情。多项临床研究已证实，BTK抑制剂单药或联合治疗能显著改善WM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性和耐受性良好。

然而，BTK抑制剂治疗WM仍面临一些挑战。部分患者会出现原发性或继发性耐药，导致疾病进展。此外，BTK抑制剂的长期应用可能引发一些不良反应，如出血、感染、高血压等。因此，个体化治疗和药物联合方案的探索显得尤为重要。针对MYD88 L265P突变的新型靶向药物也在积极研发中，有望为WM患者提供更多治疗选择。

总之，MYD88 L265P突变在WM的发生和发展中扮演着关键角色，针对该突变的靶向治疗为WM患者带来了显著的临床获益。未来，深入探索MYD88 L265P突变的分子机制，开发更多有效的靶向药物，将有助于进一步提高WM患者的治疗疗效和生活质量。

宋红飞

云南省肿瘤医院