FGFR突变胆管癌患者的治疗新方向

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，因其高度侵袭性和较低的治愈率而成为对人类健康构成严重威胁的疾病。近年来，随着分子生物学研究的不断深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌发展之间的关系逐渐被揭示，为胆管癌的治疗提供了新的研究方向和治疗策略。

FGFR信号通路与胆管癌

FGFR信号通路是细胞内一个重要的信号转导途径，参与细胞增殖、分化、迁移等生物学过程。FGFR包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体，它们与相应的配体结合后，激活下游信号通路，影响细胞功能。在胆管癌中，FGFR信号通路的异常激活主要表现为FGFR基因的突变、扩增或过表达，导致细胞增殖失控和肿瘤形成。

FGFR基因突变是胆管癌中常见的分子标志之一，其在胆管癌中的发生率约为5%至15%。这些突变可能影响FGFR的结构和功能，导致信号通路的持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。因此，针对FGFR突变的靶向治疗成为胆管癌治疗的研究热点。

传统治疗的局限性

传统的化疗和放疗在胆管癌治疗中具有一定的效果，但对于FGFR突变的患者，由于肿瘤细胞对药物的敏感性降低，治疗效果往往不佳。此外，化疗和放疗的副作用较大，对患者的生活质量和预后产生不利影响。因此，开发针对FGFR突变的靶向治疗策略具有重要意义。

FGFR靶向治疗的研究进展

FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类小分子化合物，通过竞争性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前，已有多个FGFR TKI进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547等，显示出良好的疗效和安全性。

BGJ398是一种高选择性的FGFR1-3抑制剂，通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。在一项Ⅱ期临床试验中，BGJ398单药治疗FGFR2基因融合阳性的胆管癌患者，客观缓解率为21%，疾病控制率为76%，显示出较好的疗效和耐受性。

AZD4547是一种口服的FGFR1-3抑制剂，通过抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，AZD4547治疗FGFR基因突变的胆管癌患者，客观缓解率为27%，疾病控制率为72%，显示出较好的疗效和耐受性。

单克隆抗体

单克隆抗体是一类靶向FGFR受体的生物制剂，通过特异性结合FGFR，阻断其与配体的结合，抑制信号通路。例如，FGFR单克隆抗体如Bemarituzumab等已在胆管癌治疗中取得初步疗效。

Bemarituzumab是一种针对FGFR2b的单克隆抗体，通过特异性结合FGFR2b，阻断其与配体的结合，抑制信号通路。在一项Ⅰ期临床试验中，Bemarituzumab联合化疗治疗FGFR2b阳性的胆管癌患者，客观缓解率为44%，疾病控制率为92%，显示出较好的疗效和耐受性。

基因治疗

基因治疗是通过将正常FGFR基因导入肿瘤细胞，替换或修复突变基因，恢复信号通路的正常功能。基因治疗在胆管癌中仍处于研究阶段，但已展现出一定的治疗潜力。

例如，CRISPR-Cas9基因编辑技术可以高效、特异性地敲除FGFR突变基因，恢复信号通路的正常功能。在一项研究中，CRISPR-Cas9敲除FGFR2基因突变，使胆管癌细胞对化疗药物敏感性增加，抑制肿瘤细胞增殖。

总结

FGFR突变胆管癌患者的治疗新方向主要集中在FGFR靶向治疗领域。FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗等新疗法为FGFR突变胆管癌患者提供了更多的治疗选择，展现出显著的疗效和安全性。随着研究的深入，未来有望开发出更多针对FGFR突变的新型治疗药物，改善胆管癌患者的预后。

然而，FGFR靶向治疗在胆管癌治疗中仍面临一些挑战。例如，FGFR基因突变的异质性导致患者对靶向治疗的反应不一

黄宇旻

江苏省人民医院