FGFR2抑制剂在胆管癌治疗中的应用与进展

胆管癌是一种相对罕见但侵袭性极强的肿瘤，预后较差。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，FGFR2基因融合在胆管癌中的研究成为热点。本文将阐述FGFR2基因融合在胆管癌中的作用机制、FGFR2抑制剂的应用进展以及联合治疗策略的研究，为胆管癌患者提供新的治疗希望。

一、FGFR2基因融合在胆管癌中的作用机制

FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）是一种跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和迁移等生物学过程。FGFR2基因融合是胆管癌中常见的分子变异，发生率约为10%-20%。基因融合导致FGFR2信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭，与胆管癌的进展和预后不良密切相关。

在胆管癌中，FGFR2基因融合主要通过以下两种机制发挥作用：

配体依赖性激活：FGFR2与配体结合后，形成二聚体并激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞增殖和生存。

配体非依赖性激活：FGFR2基因融合导致受体构象改变，即使在无配体的情况下也能持续激活下游信号通路，进一步加剧肿瘤进展。

二、FGFR2抑制剂在胆管癌治疗中的应用进展

针对FGFR2异常激活的分子机制，FGFR2抑制剂应运而生。FGFR2抑制剂主要通过以下两种机制发挥作用：

竞争性抑制：FGFR2抑制剂与FGFR2的ATP结合位点竞争性结合，阻断ATP结合，抑制酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路。

变构抑制：FGFR2抑制剂与FGFR2的非ATP结合位点结合，诱导受体构象改变，抑制酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路。

近年来，多项临床研究证实FGFR2抑制剂在胆管癌中的疗效：

单药治疗：FGFR2抑制剂单药治疗胆管癌，客观缓解率（ORR）可达30%-40%，中位无进展生存期（PFS）可达6-8个月，中位总生存期（OS）可达12-15个月。

联合治疗：FGFR2抑制剂联合化疗、免疫治疗等，可进一步提高胆管癌患者的ORR、PFS和OS。

三、FGFR2抑制剂联合治疗策略的研究

尽管FGFR2抑制剂单药治疗已取得一定疗效，但仍有部分患者对FGFR2抑制剂不敏感或发生耐药。因此，联合治疗策略的研究成为胆管癌治疗的新方向：

联合化疗：FGFR2抑制剂联合吉西他滨+顺铂（GC方案）等化疗药物，可进一步提高胆管癌患者的ORR、PFS和OS。

联合免疫治疗：FGFR2抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物，可增强抗肿瘤免疫应答，提高胆管癌患者的ORR、PFS和OS。

联合靶向治疗：FGFR2抑制剂联合其他靶向治疗药物，如IDH1抑制剂、HER2抑制剂等，可进一步阻断肿瘤信号通路，提高胆管癌患者的ORR、PFS和OS。

总之，FGFR2基因融合在胆管癌中发挥重要作用，FGFR2抑制剂为胆管癌患者提供了新的治疗选择。随着联合治疗策略的研究进展，有望进一步提高胆管癌患者的疗效和生存获益。未来，深入研究FGFR2信号通路的调控机制、探索更多有效的联合治疗策略，将是胆管癌个体化治疗的重要方向。

滕菲菲

山东省肿瘤防治研究院