KRAS基因突变与肺癌：从基础研究到临床实践

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的85%。其中，KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的致癌基因突变之一，约占25-30%。本文将探讨KRAS基因突变的生物学原理、流行病学特征，以及传统化疗的局限性，并介绍靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略的最新进展，展望个体化医疗在KRAS突变肺癌治疗中的潜力。

KRAS基因突变的生物学原理 KRAS基因编码的KRAS蛋白是RAS蛋白家族的成员之一，属于小G蛋白，参与细胞内信号传导。KRAS蛋白与鸟嘌呤核苷酸结合，通过GTP/GDP循环调控细胞的增殖、分化和凋亡。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因突变的流行病学特征 KRAS突变与吸烟史、性别、人种等因素密切相关。吸烟者KRAS突变率约为30-40%，女性和亚裔人群KRAS突变率相对较高。此外，KRAS突变与肿瘤分期、病理类型等临床特征也有一定相关性。

传统化疗的局限性 KRAS突变肺癌对传统化疗的疗效较差，中位无进展生存时间（PFS）仅3-5个月，总生存时间（OS）约8-10个月。主要原因包括KRAS突变导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，以及化疗引起的免疫抑制效应减弱了抗肿瘤免疫应答。

靶向治疗进展 近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。Sotorasib是全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，通过共价结合阻断KRAS G12C蛋白的活性，抑制下游信号通路，已在临床Ⅱ期研究中显示出良好的疗效和安全性。此外，针对其他KRAS突变亚型（如G12D、G12V等）的靶向药物也在积极研发中。

免疫治疗进展 免疫治疗在KRAS突变肺癌中显示出一定的疗效，特别是与抗PD-1/PD-L1单抗联合使用时。多项研究显示，KRAS突变患者接受PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗/抗CTLA-4单抗治疗，可获得较高的客观缓解率（ORR）和中位PFS。未来，针对KRAS突变亚型的精准免疫治疗策略有望进一步提高疗效。

联合治疗策略 针对KRAS突变肺癌的异质性，联合治疗策略应运而生。将靶向治疗、免疫治疗、化疗等多种治疗手段有机结合，有望实现对KRAS突变肺癌的精准打击。多项联合治疗研究正在进行中，初步结果显示联合治疗可提高疗效，延长生存。

个体化医疗潜力 KRAS基因突变具有高度异质性，不同突变亚型、不同肿瘤微环境对治疗的响应性存在差异。基于KRAS基因突变的精准分型，结合液体活检、影像组学等技术，可实现对KRAS突变肺癌的精准诊断和疗效监测。未来，个体化医疗有望为KRAS突变肺癌患者带来更优的治疗效果。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌中的重要分子亚型，其生物学机制复杂，临床治疗面临诸多挑战。近年来，针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略不断取得突破，个体化医疗也展现出巨大潜力。未来，多学科、多手段的综合治疗将成为KRAS突变肺癌治疗的主流方向，为患者带来更长的生存和更好的生活质量。

袁翠堂

上海电力医院