免疫检查点抑制剂：弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的新希望

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度侵袭性的恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个亚型。它以快速增长的肿瘤细胞为特征，这些细胞能够侵犯全身多个器官和组织，给患者带来严重的健康威胁。尽管化疗联合利妥昔单抗（R-CHOP方案）是DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有部分患者对治疗反应不佳，或在治疗后出现复发，因此，探索新的治疗方法对于改善这些患者的预后至关重要。近年来，免疫治疗领域的快速发展为DLBCL的治疗提供了新的方向，其中免疫检查点抑制剂的应用尤为引人注目。

弥漫大B细胞淋巴瘤概述

DLBCL不仅发病率高，而且异质性强，不同患者的肿瘤细胞在分子生物学特征和临床表现上存在显著差异。这使得DLBCL的诊断和治疗面临巨大挑战。目前，DLBCL的治疗主要依赖于化疗，尤其是R-CHOP方案，该方案结合了多种化疗药物和靶向CD20阳性B细胞的单克隆抗体利妥昔单抗。尽管R-CHOP方案在许多患者中取得了良好的疗效，但仍有约40%的患者会出现耐药或复发。因此，寻找新的治疗手段，尤其是能够针对DLBCL异质性的治疗手段，对于提高治疗效果和患者生存质量具有重要意义。

免疫检查点抑制剂的原理

免疫检查点抑制剂是一类能够调节免疫系统功能的生物制剂，它们通过阻断肿瘤细胞逃避免疫监视的机制来发挥作用。在正常生理状态下，免疫系统通过一系列精细调控的信号通路来维持自身稳定，并识别、清除异常细胞。然而，肿瘤细胞能够利用这些机制来抑制免疫反应，从而逃避免疫系统的监视和攻击。免疫检查点分子，如程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1，是肿瘤免疫逃逸的关键因素之一。PD-1主要表达在活化的T细胞表面，而PD-L1则在多种肿瘤细胞上表达。当PD-1与PD-L1结合时，会传递抑制信号，导致T细胞失活，无法有效攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂，如抗PD-1和抗PD-L1抗体，能够阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。

免疫检查点抑制剂在DLBCL治疗中的应用

免疫检查点抑制剂在DLBCL治疗中的应用主要基于以下几个方面的考虑：

PD-L1的表达与DLBCL预后的关系

：多项研究表明，PD-L1在DLBCL中的表达与预后不良相关。高PD-L1表达的DLBCL患者往往对标准化疗反应较差，生存期较短。这提示PD-L1可能是DLBCL治疗的潜在靶点。

免疫微环境的作用

：DLBCL的免疫微环境复杂多样，包括肿瘤浸润性T细胞、调节性T细胞（Treg）、巨噬细胞等。免疫检查点抑制剂能够调节这些免疫细胞的功能，增强抗肿瘤免疫反应。

与其他治疗手段的联合应用

：免疫检查点抑制剂可以与其他治疗手段，如化疗、放疗、靶向治疗等联合应用，以增强疗效。例如，化疗能够诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，进一步激活免疫系统；放疗能够改变肿瘤微环境，增强免疫检查点抑制剂的疗效。

免疫检查点抑制剂的优势与挑战

免疫检查点抑制剂的优势在于其创新性地利用机体自身的免疫系统对抗肿瘤，相较于传统化疗，具有较低的毒副作用和可能的长期疗效。然而，免疫检查点抑制剂也面临挑战：

疗效的个体差异

：不同患者的肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂的反应存在显著差异，这可能与肿瘤细胞PD-L1的表达水平、肿瘤微环境的免疫抑制状态等因素有关。

免疫相关不良事件（irAEs）

：免疫检查点抑制剂可能导致免疫系统过度激活，引发一系列免疫相关不良事件，如肺炎、肠炎、肝炎等。这些不良事件需要密切监测和管理。

高昂的治疗费用

：免疫检查点抑制剂的价格通常较高，这给患者带来了较大的经济负担。

结语

免疫检查点抑制剂为DLBCL患者提供了新的治疗选择，尤其是在传统治疗无效或复发的患者中。未来的研究需要进一步探索免疫检查点抑制剂的最佳应用时机、剂量和联合治疗方案，以及预测疗效和毒性的生物

李娴

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区